蘇 方，張?zhí)鹛穑瑓?驍，汪 蕊，汪子書

結(jié)直腸癌是最為常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位居全球第3和第4位[1]。在我國(guó)，近年來(lái)每年新結(jié)直腸癌發(fā)病病例約25萬(wàn)，死亡病例約14萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中分別居第3位和第5位[2]。而由于我國(guó)癌癥早期診斷率較低，60%結(jié)直腸癌病人確診時(shí)已為中晚期；同時(shí)，大約60%的結(jié)直腸癌病人已經(jīng)存在或?qū)?huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌5年生存率僅為12%[3]。而在這些病人中，肝臟為唯一轉(zhuǎn)移部位的概率高達(dá)30%。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)切除。然而據(jù)報(bào)道[4]，僅有15%～30%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人可以進(jìn)行手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶?；煼矫?，以5-氟嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康是治療直腸癌肝轉(zhuǎn)移最普遍的化療方案[5]。然而有報(bào)道[6-7]表明，使用這些藥物對(duì)術(shù)后剩余的肝組織可能存在的影響仍是不確定的，甚至存在發(fā)展成為脂肪肝或肝竇損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

研究[8-9]表明，雷替曲塞與5-FU相比療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)較輕，可作為5-FU的替代治療藥物用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。雖然與5-FU同為胸腺嘧啶核苷酸合成酶(thymidylate synthetase，TS)抑制劑，但由于結(jié)合位點(diǎn)和作用機(jī)制不同，雷替曲塞與5-FU不存在交叉耐藥現(xiàn)象[10]，并且未有文獻(xiàn)明確報(bào)道雷替曲塞的心臟毒性[11]。雷替曲塞單藥即已表現(xiàn)出廣泛抗腫瘤活性，對(duì)胃癌、腸癌和肝癌等都具有抗腫瘤作用[12]。然而，另有研究[13]表明，與5-FU相比，雷替曲塞不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為更高的肝功能異常等。本研究通過(guò)比較單藥雷替曲塞、雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康在化療過(guò)程中對(duì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)的影響，進(jìn)而分析其在結(jié)直腸癌晚期肝轉(zhuǎn)移病人二線化療過(guò)程中對(duì)肝臟的不良作用。現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年7月在我科診治的晚期結(jié)直腸癌病人48例為研究對(duì)象，其中男27例，女21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)及影像學(xué)診斷為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；(2)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療治療失敗或緩解后疾病進(jìn)展；(3)既往未使用過(guò)雷替曲塞；(4)全身功能狀態(tài)評(píng)分0～2分；(5)轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除且可測(cè)量(≥1個(gè)病灶且最大徑>1 cm)；(6)所有病人均簽署知情同意書。 根據(jù)不同化療方案，將病人分為3組：A組13例采用雷替曲塞單藥方案，其中男8例，女5例，年齡(55.46±11.71)歲；B組23例采用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案，其中男12例，女11例，年齡(59.35±12.82)歲；C組12例采用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康方案，其中男7例，女5例，年齡(60.67±7.28)歲。3組病人性別、年齡、KPS評(píng)分、原發(fā)病灶、有無(wú)肝轉(zhuǎn)移等方面均具有可比性。

1.2 治療方法 A組采用雷替曲塞單藥(雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注，第1天)方案；B組采用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑(奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，雷替曲塞2.5 mg/m2，靜脈滴注，第1天)方案；C組采用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康(伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，第1天，雷替曲塞2.5 mg/m2，靜脈滴注，第1天)方案。3組病人均每3周重復(fù)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較3組病人AST和ALT水平。AST(15～45 U/L)和ALT(9～60 U/L)參考區(qū)間參照我院規(guī)定。不良事件常用術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部發(fā)布的CTCAE 4.0版，分為1～4級(jí)：1級(jí)，>最高上限(ULN)～3.0×ULN；2級(jí)，>3.0～5.0×ULN；3級(jí)，>5.0～20.0×ULN；4級(jí)，>20.0×ULN。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用方差分析、q檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 3組病人AST和ALT分級(jí)比較 3組病人均經(jīng)過(guò)3個(gè)及以上化療周期。A、B、C組病人AST處于正常值范圍比例分別為53.85%、86.96%、83.33%，ALT處于正常值范圍比例分別為92.31%、91.30%、100%。3組大多數(shù)病人(1例除外，后續(xù)分析中將其歸為1級(jí))的AST和ALT水平均處于正常值范圍或1級(jí)，3組AST和ALT分級(jí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 3組病人的AST、ALT分級(jí)比較(n)

2.2 3組肝轉(zhuǎn)移與否病人AST和ALT比較 將C組中1例AST 2級(jí)病人歸為1級(jí)，以有無(wú)肝轉(zhuǎn)移為變量分析3組病人化療過(guò)程中AST和ALT變化情況。結(jié)果表明，3組肝轉(zhuǎn)移病人中，C組AST均高于A組和B組(P<0.01和P<0.05)，3組ALT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；無(wú)肝轉(zhuǎn)移病人中，B組和C組AST和ALT均低于A組(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表2)。

2.3 3組不同原發(fā)病灶病人的AST和ALT比較 將C組中1例AST 2級(jí)病人歸為1級(jí)，分析雷替曲塞及其聯(lián)合用藥方案針對(duì)不同原發(fā)病灶化療過(guò)程中AST和ALT變化情況，結(jié)果表明，3組不同原發(fā)病灶病人AST和ALT間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

表2 3組肝轉(zhuǎn)移與否病人AST和ALT比較

q檢驗(yàn)：與A組比較*P<0.05，**P<0.01；與B組比較#P<0.05，##P<0.01

表3 3組不同原發(fā)病灶病人AST和ALT比較

3 討論

近年隨著生活水平提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣改變，結(jié)直腸的發(fā)病率逐年上升，并且有年輕化趨勢(shì)。因我國(guó)癌癥早期診斷率較低，60%的結(jié)直腸癌病人確診時(shí)已為晚期且已經(jīng)存在或?qū)?huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。目前，以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案，聯(lián)合奧沙利鉑或者伊立替康，互為晚期結(jié)直腸癌一、二線治療方案[14]。但由于一線治療已使用5-FU，相當(dāng)一部分病人對(duì)其耐藥，勢(shì)必影響二線治療效果，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

雷替曲塞是一種新型的高特異性TS抑制劑，于上世紀(jì)90年代在英國(guó)研發(fā)上市。與5-FU不同的是，其作為抗代謝類喹啉葉酸鹽類似物，通過(guò)與TS上葉酸結(jié)合位點(diǎn)的特異性結(jié)合，從而增強(qiáng)抑制作用并延長(zhǎng)其在細(xì)胞內(nèi)部的滯留時(shí)間，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[15]，且與5-FU不存在交叉耐藥現(xiàn)象。多篇文獻(xiàn)[16-18]報(bào)道了雷替曲塞與5-FU的療效對(duì)比，肯定了其在臨床上用于治療晚期結(jié)直腸癌的功效。在不良反應(yīng)方面，有研究[13,19]表明，與5-FU相比，雷替曲塞主要表現(xiàn)為更高的肝功能異。本研究中，48例結(jié)直腸癌晚期病人分別采用雷替曲塞單藥及其聯(lián)合用藥方案，結(jié)果顯示，雷替曲塞單藥、雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合用藥對(duì)病人AST和ALT的升高并無(wú)顯著影響，用藥之后病人AST和ALT基本處于正常范圍或1級(jí)范圍。這可能與雷替曲塞單藥應(yīng)用與聯(lián)合用藥時(shí)劑量不同有關(guān)。同時(shí)，3組中肝轉(zhuǎn)移病人的ALT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組AST均高于A組和B組；B組和C組無(wú)肝轉(zhuǎn)移病人AST和ALT均低于A組無(wú)肝轉(zhuǎn)移病人。另一方面，以晚期結(jié)直腸癌病人的原發(fā)病灶為變量分析發(fā)現(xiàn)，其在雷替曲塞單藥、雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康用藥治療結(jié)直腸癌晚期病人中并未表現(xiàn)出AST和ALT值的顯著差異。

綜上所述，雷替曲塞單藥、雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑或者伊立替康在二線治療結(jié)直腸癌晚期過(guò)程中，對(duì)病人AST和ALT值變化并沒(méi)有表現(xiàn)出顯著影響，與病人的原發(fā)病灶并無(wú)顯著相關(guān)，以雷替曲塞為基礎(chǔ)的二線治療方案，可作為晚期結(jié)直腸癌病人有效的姑息治療方案，值得推廣。