何艷茹，杜 芳，王海燕，王雨生，游思維

0引言

前部缺血性視神經(jīng)病變以突然視力減退、視盤水腫和視野缺損為主要表現(xiàn)，起因于供給視盤的睫狀后短動(dòng)脈發(fā)生循環(huán)障礙。按發(fā)病原因及機(jī)制，可進(jìn)一步分為巨細(xì)胞動(dòng)脈炎導(dǎo)致的動(dòng)脈炎性和其它原因?qū)е碌姆莿?dòng)脈炎性，其中非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(nonarteritic ischemic optic neuropathy，NAION)更為常見(jiàn)[1]。NAION是多因素導(dǎo)致的疾病[2]，高血壓始終被認(rèn)為是首要因素[3]，而糖尿病[4]、高膽固醇癥及高脂血癥等也是NAION好發(fā)的危險(xiǎn)因素[5]。近年來(lái)，高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia，HHcy)對(duì)眼部缺血性疾病的影響逐漸引起重視[6-7]，但對(duì)于NAION的影響缺乏系統(tǒng)性研究。本研究旨在探討同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和血脂等心血管危險(xiǎn)因素對(duì)NAION的發(fā)生及視覺(jué)功能的影響，并對(duì)可能的影響因素進(jìn)行初步探討，以期為NAION的防治提供借鑒。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2014-06/2018-06于我科就診的單眼初發(fā)NAION患者68例68眼為NAION組，其中男35例，女33例，年齡40～67(平均53.5±8.2)歲，視力0.1～1.0，合并高血壓或糖尿病者22例(32%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)突發(fā)視力下降或視野缺損，無(wú)其它眼部、系統(tǒng)性和神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的視力下降或視野缺損；(2)相對(duì)性傳入性瞳孔功能障礙；(3)視乳頭水腫；(4)與視乳頭病變相關(guān)的視野缺損；(5)眼底熒光血管造影顯示視盤呈低熒光或充盈遲緩；(6)視覺(jué)電生理檢查示視傳導(dǎo)潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其它可以導(dǎo)致視乳頭水腫的神經(jīng)性、系統(tǒng)性或眼部疾病；(2)屈光間質(zhì)混濁(包括嚴(yán)重的白內(nèi)障、角膜病變和玻璃體積血等)；(3)伴有嚴(yán)重的全身疾病或不配合檢查者。另選取于我科連續(xù)性住院的非NAION患者68例68眼為對(duì)照組，其中男35例，女33例，年齡40～70(平均55.3±10.0)歲，視力0.05～0.6，合并高血壓或糖尿病者13例(19%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥40歲；(2)臨床已確診的白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、眼外傷、角膜病、斜視等患者。排除合并視神經(jīng)疾病以及伴有嚴(yán)重的全身疾病或不配合檢查者。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、合并高血壓或糖尿病情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000；t=-1.148，P=0.253；χ2=3.116，P=0.078)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血生化檢測(cè)兩組患者均于清晨空腹抽取靜脈血，由檢驗(yàn)科進(jìn)行Hcy、葉酸、維生素B12及血脂水平測(cè)定。各檢測(cè)指標(biāo)正常參考值：Hcy 5～15μmol/L，血漿葉酸5.7～45.4nmol/L(2.5～20ng/mL)，血漿維生素B12150～666pmol/L(200～900pg/mL)，總膽固醇(cholesterol，CHO)2.86～5.98mmol/L(110～230mg/dL)、甘油三酯(triglyceride，TG)0.22～1.21mmol/L(20～110mg/dL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)：0.9～2.19mmol/L(35～85mg/dL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)<3.12mmol/L(120mg/dL)。

1.2.2頸動(dòng)脈多普勒超聲檢查兩組患者均接受由專人操作的頸動(dòng)脈多普勒超聲檢查，探頭頻率8～12MHz，待檢者于靜息狀態(tài)下取仰臥位，將一軟枕墊于頸后，頭后仰偏向?qū)?cè)顯露頸部。對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段行縱橫切面掃描，測(cè)量頸內(nèi)動(dòng)脈起始部?jī)?nèi)-中膜厚度，觀察形態(tài)、結(jié)果和回聲強(qiáng)度，判斷動(dòng)脈管腔有無(wú)粗糙、回聲增強(qiáng)及斑塊形成等。測(cè)量頸內(nèi)動(dòng)脈阻力指數(shù)和最大管內(nèi)徑，當(dāng)內(nèi)-中膜厚度≥1.0mm提示增厚，局部?jī)?nèi)-中膜厚度≥1.5mm提示斑塊形成。

1.2.3視野檢查NAION組患者由專業(yè)技師采用Humphrey視野計(jì)選擇SITA standard 30-2程序進(jìn)行視野檢查，確認(rèn)視野檢查中假陰性率<20%，假陽(yáng)性率<20%，固視丟失率<20%后將視野檢查結(jié)果納入本研究分析，記錄視野平均缺損(mean deviation，MD)值。

1.2.4電生理檢查NAION組患者接受由專業(yè)技師操作的視覺(jué)電生理檢查，依據(jù)國(guó)際臨床視覺(jué)電生理學(xué)會(huì)(international society for clinical electrophysiology of vision，ISCEV)推薦的刺激參數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，分別選取電極部位(耳垂、額頭、枕骨)進(jìn)行圖形視覺(jué)誘發(fā)電位(pattern-visual evoked potential，P-VEP)的P100波幅值和峰潛時(shí)的測(cè)定。

2結(jié)果

2.1兩組患者心血管危險(xiǎn)因素比較與對(duì)照組相比，NAION組患者Hcy、CHO、TG、LDL水平升高，維生素B12水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者HDL和葉酸水平、頸內(nèi)動(dòng)脈阻力指數(shù)和內(nèi)徑差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 NAION組患者雙眼視功能比較NAION組患者患眼和對(duì)側(cè)眼MD值、P100波幅值和P100波峰潛時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)表2。Pearson相關(guān)分析顯示，NAION組患者M(jìn)D值與P100波振幅呈負(fù)相關(guān)(r=-0.726，P=0.012)，與P100波峰潛時(shí)呈正相關(guān)(r=0.634，P=0.034)。

2.3 NAION視野損害的危險(xiǎn)因素分析以NAION組患者患眼MD為因變量，以Hcy、維生素B12、葉酸、TG、CHO、LDL水平、是否存在全身系統(tǒng)性疾病(高血壓、糖尿病)等作為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，采用向后法逐個(gè)排除變量，結(jié)果顯示，Hcy、維生素B12、葉酸、TG、CHO、LDL水平以及是否存在全身疾病均不是NAION視野損害的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

3討論

已知心腦血管危險(xiǎn)因素包括家族史、高齡、高血壓、高血脂、糖尿病、頸動(dòng)脈粥樣硬化、HHcy、吸煙等[8]，上述因素容易導(dǎo)致心臟和腦缺血性疾病，但其是否與缺血性視神經(jīng)病變相關(guān)尚缺乏系統(tǒng)研究。

研究表明，50歲以上人群血漿Hcy水平升高與腦卒中和心肌梗塞等心腦血管疾病的發(fā)生相關(guān)，Hcy異常代謝除在腦部缺血性疾病的發(fā)生率高于正常人群外，缺血性視神經(jīng)病變患者的Hcy水平也高于正常人群[7]。Hcy為含硫氨基酸，由細(xì)胞內(nèi)甲硫氨酸去甲基而產(chǎn)生，其代謝需要葉酸和維生素B12的輔助。因此，體內(nèi)一旦出現(xiàn)葉酸和維生素B12的缺乏，很可能導(dǎo)致Hcy的堆積而出現(xiàn)濃度升高，并通過(guò)以下機(jī)制對(duì)血管造成損傷：(1)Hcy在金屬離子的作用下發(fā)生自發(fā)氧化，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)從而增加一氧化氮(nitric oxide，NO)代謝和血管內(nèi)皮功能障礙；(2)自由基誘導(dǎo)血管壁增厚，導(dǎo)致平滑肌收縮，加重血管痙攣和阻塞；(3)Hcy產(chǎn)生的過(guò)氧化氫促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制劑的表達(dá)，從而促使血小板的聚集，導(dǎo)致血栓形成；(4)泡沫細(xì)胞產(chǎn)生，加速血管粥樣硬化斑塊[9]。此外，研究證明，NO具有舒張血管、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、減少氧自由基產(chǎn)生和抑制血小板聚集等生理效應(yīng)，當(dāng)NO合成不足發(fā)生代謝障礙時(shí)，血管內(nèi)皮功能受損，HHcy可通過(guò)影響NO的合成和生物利用度導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[10]，由于視神經(jīng)乳頭血管舒張平衡部分由NO和血管收縮介導(dǎo)，在視神經(jīng)起始部的生理血流中起重要作用[11]，因此，HHcy引起的內(nèi)皮功能障礙可能導(dǎo)致視神經(jīng)頭灌注不足和缺血。因此，控制血漿Hcy水平，低動(dòng)物蛋白飲食，補(bǔ)充葉酸、維生素B12和維生素B6對(duì)于降低缺血性血管病的發(fā)生率具有重要意義[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非NAION患者相比，NAION組患者血Hcy水平升高，維生素B12水平下降，考慮到血漿HHcy誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙造成視神經(jīng)缺血，補(bǔ)充葉酸和維生素B12從而降低Hcy的血漿水平可以在NAION安全有效的治療中發(fā)揮一定作用。

表1 兩組患者心血管危險(xiǎn)因素比較

表2 NAION組患眼與對(duì)側(cè)眼視野與視覺(jué)電生理指標(biāo)的比較

表3 NAION視野損害的多元線性回歸分析

高膽固醇血癥會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞膜膽固醇含量和膽固醇/磷脂比值升高，影響血細(xì)胞膜的黏彈性以致變形性降低，從而加重血液的凝聚與粘滯，加之動(dòng)脈管壁隨年齡增長(zhǎng)而彈性下降，管腔狹窄，最終導(dǎo)致眼局部循環(huán)障礙加劇。血清中LDL濃度升高時(shí)，膽固醇便沉積于心腦等重要部位血管的動(dòng)脈壁內(nèi)，逐漸形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，堵塞血管，造成管腔狹窄，影響眼局部循環(huán)。當(dāng)眼灌注壓下降時(shí)，發(fā)生血管調(diào)節(jié)障礙，可能導(dǎo)致NAION的發(fā)生[13]。NAION是一種多因素導(dǎo)致的視神經(jīng)缺血性眼病，與高血壓、糖尿病、動(dòng)脈硬化和高血脂癥等密切相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，NAION組患者CHO、TG、LDL水平均較對(duì)照組高，推測(cè)以CHO、TG、LDL增高為主的高脂血癥在NAION的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。

本研究分析視野損害的定量指標(biāo)為MD值，并初步探討影響其可能的危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明，Hcy、維生素B12、葉酸、血脂水平等均不是NAION視野損害的危險(xiǎn)因素，分析可能與NAION是多因素疾病有關(guān)。NAION的發(fā)病是由于供應(yīng)視乳頭的睫狀后短動(dòng)脈短暫無(wú)灌注或低灌注所致，依據(jù)視盤的供血來(lái)源，頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄直接影響眼血流動(dòng)力學(xué)循環(huán)，其可能是除心血管因素之外，導(dǎo)致視乳頭持續(xù)低灌注從而引起慢性缺血性疾病的主要因素。在伴有眼部缺血性疾病的頸動(dòng)脈狹窄患者中，缺血性視神經(jīng)病變位于首位[15]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，NAION可能與頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度增加和頸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[7，16]，且頸動(dòng)脈狹窄程度與眼缺血表現(xiàn)有著明顯相關(guān)性[17]，但是否伴有眼部表現(xiàn)則與側(cè)支循環(huán)的代償狀態(tài)有關(guān)[18]。本研究表明，NAION組與對(duì)照組患者頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化情況和頸內(nèi)動(dòng)脈阻力指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以往研究結(jié)果不同[7]，考慮到糖尿病、高血壓等全身性疾病以及年齡等均為頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄和粥樣硬化的影響因素，而本研究?jī)山M患者均衡以上影響因素，故頸動(dòng)脈病變可能差異不大。

NAION視野損害在病變過(guò)程中可能呈現(xiàn)多樣化表現(xiàn)[19]，具體視野損害類型受病變范圍和病變程度的影響，并非一定呈現(xiàn)水平分界半側(cè)視野缺損。MD是反映全視網(wǎng)膜光敏感性下降程度的指標(biāo)，是代表視野損害的量化指標(biāo)。本研究納入的NAION組患者均為單眼發(fā)病，與對(duì)側(cè)健康眼相比，患眼MD值較對(duì)側(cè)健康眼更大。通過(guò)多元線性回歸分析顯示，血Hcy、維生素B12、葉酸、血脂水平及是否存在全身疾病等均不是NAION視野損害的危險(xiǎn)因素，表明雖然心血管危險(xiǎn)因素參與了NAION的發(fā)病，但并不影響視野損害的嚴(yán)重程度。

目前視神經(jīng)疾病的早期診斷及預(yù)后判斷的主要手段之一為視覺(jué)誘發(fā)電位，P-VEP是一項(xiàng)相對(duì)敏感而又可靠的客觀定量檢查方法[20]。通過(guò)特定的棋盤格翻轉(zhuǎn)模式分別刺激左/右眼，其在視覺(jué)皮層記錄的誘發(fā)點(diǎn)位P100波因其敏感性高、穩(wěn)定可靠及變異小，已成為分析P-VEP的唯一可靠波成分，依據(jù)測(cè)量該波潛伏期和波幅值分析和判斷視功能情況。P100潛伏期主要反映黃斑中心凹視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的傳導(dǎo)速度。NAION患者患眼P100波峰潛時(shí)與MD值呈正相關(guān)，P100波峰的振幅與MD值呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)誘發(fā)電位中的敏感指標(biāo)可能對(duì)NAION的早期診斷及視功能損害的判斷有臨床指導(dǎo)意義[21]，且對(duì)于無(wú)法配合視野檢查的患者，P-VEP可以代替視野檢查評(píng)價(jià)其視功能。

綜上所述，心血管危險(xiǎn)因素中Hcy升高及高脂血癥可能與NAION的發(fā)生相關(guān)，提示臨床上需注重對(duì)NAION患者的全身管理和監(jiān)測(cè)[7]。血Hcy、維生素B12、葉酸、血脂水平及是否存在全身系統(tǒng)性疾病均不是NAION視野損害的危險(xiǎn)因素，但MD值與P-VEP中P100波振幅和峰潛時(shí)具有相關(guān)性，提示可以通過(guò)視覺(jué)誘發(fā)電位評(píng)價(jià)NAION患者的視功能。NAION為多因素致病，本研究?jī)H對(duì)心血管危險(xiǎn)因素和頸動(dòng)脈的超聲表現(xiàn)進(jìn)行分析，不能完全排除其它因素(如夜間低血壓、小視杯、睡眠呼吸窘迫綜合征等)。此外，本研究樣本量較小，且納入的對(duì)照組患者主要為白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、眼外傷、角膜病、斜視等患者，盡管查閱現(xiàn)有文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)上述眼病與心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，但不排除對(duì)最終分析結(jié)果具有一定的影響。在今后的研究中，我們將擴(kuò)大樣本量，結(jié)合光學(xué)相干斷層掃描(OCT)中視神經(jīng)纖維損傷的檢測(cè)結(jié)果等進(jìn)一步分析NAION發(fā)生發(fā)展過(guò)程中影響視功能的危險(xiǎn)因素。