何之城，姜 波，王 勇，史春生

0引言

青光眼是全球不可逆性致盲的主要原因。據(jù)估計(jì)到2040年，全球青光眼患病人數(shù)將增加到1.118億，對(duì)生活在不同地域的不同人種的影響也會(huì)存在差異[1]。新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是最為復(fù)雜的一種青光眼類型[2]。NVG對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是一種災(zāi)難性眼病，因?yàn)樗粌H會(huì)損害患者視功能，還會(huì)為患者帶來(lái)無(wú)法忍受的疼痛。NVG的發(fā)生發(fā)展與諸多因素相關(guān)，常見(jiàn)的病因包括糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)等[3-4]。由于NVG的發(fā)病機(jī)制存在爭(zhēng)議，導(dǎo)致目前無(wú)特效治療手段，這是眼科工作者亟待解決的問(wèn)題。NVG的發(fā)病與新生血管及纖維血管膜有很大的關(guān)系，兩者致使周邊虹膜發(fā)生前黏連，引發(fā)房水無(wú)法順利排出，導(dǎo)致眼壓持續(xù)性升高[5]。NVG的病因比較復(fù)雜，其常繼發(fā)于DR、CRVO、眼內(nèi)血管炎癥及腫瘤。這些疾病導(dǎo)致球內(nèi)缺血缺氧，誘發(fā)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)含量增加，引發(fā)視網(wǎng)膜、虹膜及前房角的新生血管出現(xiàn)，最后導(dǎo)致眼壓急劇性增高[6-7]。一般將NVG分為3期，分別為青光眼前期、青光眼房角開(kāi)放期及青光眼房角關(guān)閉期，根據(jù)不同分期，其治療方法也存在明顯差別[5，8]。本文回顧了近年來(lái)一些NVG的研究成果，對(duì)其治療進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1新生血管性青光眼前期的治療

在NVG的前期，瞳孔緣可見(jiàn)極少新生血管，房角出現(xiàn)了新生血管，但尚未出現(xiàn)新生血管膜，眼壓一般正常[9]。對(duì)于這個(gè)時(shí)期的NVG，一般需要對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療，如控制患者血糖，預(yù)防出現(xiàn)DR，監(jiān)測(cè)血脂血壓，防止出現(xiàn)CRVO，控制眼內(nèi)血管炎癥與及早對(duì)眼內(nèi)腫瘤進(jìn)行干預(yù)治療[10]。全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(panretinal photocoagulation，PRP)在治療NVG中有著十分重要的作用，其原理主要是激光燒灼封閉視網(wǎng)膜中缺血無(wú)灌注區(qū)，減少眼內(nèi)VEGF的形成，降低眼內(nèi)出血新生血管的可能性[11-12]。

Sasamoto等[13]的研究認(rèn)為，NVG的眼壓與房水中VEGF的含量存在正相關(guān)性，房水中VEGF的含量增加，眼壓便會(huì)增高，房水中VEGF的含量下降，眼壓也會(huì)下降。Kwon等[14]的研究得出，抗VEGF可以減少新生血管的生成，并降低眼壓，但遠(yuǎn)期效果需要合并視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)及手術(shù)治療。光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)是最早批準(zhǔn)用于治療脈絡(luò)膜新生血管性疾病(choroidal neovascularization，CNV)的方法，在臨床中已使用了很長(zhǎng)一段時(shí)間，在近視性CNV及濕性黃斑變性中效果顯著[15]。Parodi等[16]做了一個(gè)前瞻性研究，對(duì)4例患有新生血管性疾病的患者進(jìn)行PDT治療，1wk后患者角膜新生血管發(fā)生完全閉塞，虹膜新生血管發(fā)生部分閉塞。1wk后眼壓明顯下降，并逐漸趨于穩(wěn)定。最后得出結(jié)論認(rèn)為，光動(dòng)力療法可以安全使用，并且可以有效地對(duì)新生血管性青光眼早期階段的虹膜新生血管進(jìn)行閉塞，從而降低眼壓。經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy,TTT)被很早使用在眼科疾病的治療中，已被建議作為小脈絡(luò)膜黑色素瘤的主要治療方法。這種技術(shù)通過(guò)瞳孔傳送的810nm近紅外輻射，最后在目標(biāo)組織上引起熱療。研究認(rèn)為，經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼梢杂行Ы档脱蹆?nèi)腫瘤術(shù)后出現(xiàn)NVG[17-18]。

2新生血管性青光眼房角開(kāi)放期的治療

在NVG的房角開(kāi)放期，新生血管不僅出現(xiàn)在瞳孔緣，虹膜表面及房角也可見(jiàn)新生血管，并伴新生血管膜出現(xiàn)，出現(xiàn)前粘連，眼壓升高[9]?；颊咴贜VG房角開(kāi)放期時(shí)的眼壓大部分可以使用藥物控制，包括β-受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、α腎上腺素能藥物及高滲劑等[19]。雖然藥物治療有效，但對(duì)患者長(zhǎng)期生活會(huì)造成不利影響，故許多患者最后可能會(huì)選擇手術(shù)治療。此期NVG的手術(shù)治療有許多手段，主要包括濾過(guò)性手術(shù)和引流物植入術(shù)，由于術(shù)中容易出血，手術(shù)難度大，目前多結(jié)合抗代謝藥物、抗VEGF及引流器植入物等。

李文娟等[20]采用小梁切除術(shù)聯(lián)合抗代謝藥物對(duì)NVG進(jìn)行治療，術(shù)中使用絲裂霉素和干擾素，得出結(jié)論認(rèn)為小梁切除術(shù)無(wú)論是結(jié)合絲裂霉素還是干擾素治療NVG，都安全有效，可以很好地控制患者眼壓，減少新生血管生成。劉穎等[21]的研究是采用聯(lián)合方式治療NVG，首先對(duì)NVG患者注射康柏西普，待5～7d后患者眼內(nèi)新生血管基本消退后，給予行復(fù)合式小梁切除術(shù)，術(shù)中使用絲裂霉素，術(shù)后給予PRP治療，提高了治療成功率。Min等[22]采用前瞻性非隨機(jī)研究，對(duì)43例NVG患者進(jìn)行球內(nèi)注射0.5mg雷珠單抗，術(shù)后3～14d給予植入Ahmed青光眼引流閥，統(tǒng)計(jì)手術(shù)成功率、眼壓、最佳矯正視力等，最后認(rèn)為Ahmed青光眼引流閥對(duì)治療NVG安全有效，但術(shù)前單次球內(nèi)注射0.5mg雷珠單抗對(duì)Ahmed青光眼閥植入治療NVG的中遠(yuǎn)期療效無(wú)明顯影響。祝瑩等[23]通過(guò)對(duì)術(shù)中采用EX-PRESS青光眼引流器植入術(shù)和小梁切除術(shù)的NVG患者進(jìn)行比較，觀察兩組的療效和并發(fā)癥發(fā)生情況，最后認(rèn)為EX-PRESS青光眼引流閥在治療NVG中具有明顯優(yōu)勢(shì)。

3新生血管性青光眼房角關(guān)閉期的治療

在NVG的房角關(guān)閉期，出現(xiàn)大量新生血管，虹膜、房角及濾簾等部位覆蓋大片新生血管膜，前粘連，房角關(guān)閉，眼壓急劇升高[9]?；颊咴贜VG房角關(guān)閉期時(shí)的眼壓大部分都無(wú)法通過(guò)常規(guī)手段得到有效控制，此時(shí)的患者多表現(xiàn)出眼痛畏光、惡心嘔吐及角膜水腫等，由于眼壓不易控制，多采用破壞性手術(shù)進(jìn)行治療。

睫狀體冷凍術(shù)(cyclocryotherapy)是臨床中采用最早和最多的治療晚期NVG的手段，其通過(guò)低溫破壞睫狀突細(xì)胞，降低眼壓，從而達(dá)到治療目的。盡管經(jīng)過(guò)幾十年的時(shí)間檢驗(yàn)，目前仍在使用，但是其也存在患者痛苦感強(qiáng)及手術(shù)成功率低等缺點(diǎn)[24]。葉靜等[25]的研究是通過(guò)對(duì)一些不適合進(jìn)行藥物治療及濾過(guò)性手術(shù)治療的患者進(jìn)行睫狀突冷凝聯(lián)合無(wú)水酒精球后注射，并輔助降眼壓治療，證明是一種十分有效的治療手段。聯(lián)合無(wú)水酒精治療往往早期會(huì)導(dǎo)致患者疼痛感明顯，故有人提出可以球后注射氯丙嗪進(jìn)行替代。梁民等[26]的研究證實(shí)，在對(duì)38例絕對(duì)期的青光眼患者進(jìn)行睫狀突冷凝術(shù)后，進(jìn)行球后注射氯丙嗪，取得了較好的臨床效果。

睫狀體光凝術(shù)(cyclophotocoagulation)是利用激光的高穿透性經(jīng)鞏膜到達(dá)睫狀體，破壞睫狀突，從而達(dá)到控制眼壓的目的。由于術(shù)后疼痛感輕，患者較易耐受，故受到重視[27]。劉瑩等[28]將導(dǎo)體二極管激光經(jīng)鞏膜睫狀體光凝術(shù)(transscleral cyclophotocoagulation，TCP)和睫狀體冷凝術(shù)的治療效果進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)TCP治療晚期青光眼更加安全有效，并且患者疼痛感明顯減輕。睫狀體超聲治療(ultrasound cyclo plasty,UCP)是利用超聲能量準(zhǔn)確聚焦在睫狀體，吸收量可控，治療方式溫和，患者基本無(wú)疼痛，是新興的NVG的治療手段[29]。Giannaccare等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性多中心研究，研究中使用的是EyeOP1裝置的微型傳感器來(lái)產(chǎn)生高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)，研究中各組的青光眼患者的眼壓都得到了有效控制，證實(shí)睫狀體超聲治療是一種安全有效的控制青光眼患者眼壓的手段。

4新生血管性青光眼的綜合治療

近些年來(lái)，NVG的治療手段在不斷發(fā)生變化，盡管不同階段的NVG有特定的治療方法，但目前大多數(shù)研究結(jié)果都認(rèn)為綜合治療的效果較佳。李軍等研究了多種方法聯(lián)合治療NVG的臨床效果，分別對(duì)抗VEGF藥物球內(nèi)注射聯(lián)合PRP治療、睫狀體光凝聯(lián)合PRP治療及三種方法聯(lián)合治療的視力情況、眼壓及并發(fā)癥發(fā)生情況等結(jié)果進(jìn)行比較，認(rèn)為這種三聯(lián)手術(shù)方式在治療NVG中具有較好臨床效果，并且操作程式固定化，易于推廣[31]。

孫琳濤[32]對(duì)絲裂霉素和干擾素在NVG中的應(yīng)用進(jìn)行研究，通過(guò)術(shù)中使用絲裂霉素聯(lián)合干擾素，再行小梁切除術(shù)，與單純行小梁切除術(shù)的患者進(jìn)行治療效果對(duì)比，最后認(rèn)為術(shù)中聯(lián)合使用絲裂霉素及干擾素具有良好的治療效果。Mahdjoubi等[33]對(duì)葡萄膜黑色素瘤放療后發(fā)生NVG的患者進(jìn)行回顧性比較研究，試驗(yàn)組的患者使用貝伐單抗，通過(guò)以1mo的間隔連續(xù)3次玻璃體腔注射，必要時(shí)還可繼續(xù)給藥，結(jié)合PRP或睫狀體冷凝治療，最后與未使用抗VEGF藥物的對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示玻璃體腔注射貝伐單抗無(wú)法降低葡萄膜黑色素瘤放療后NVG的發(fā)生率，但對(duì)眼壓控制有效，認(rèn)為其在NVG的早期階段或作為預(yù)防性治療是有效的。趙茂竹等[34]對(duì)3種治療NVG的方法進(jìn)行研究，通過(guò)將采用睫狀體冷凝術(shù)、抗VEGF治療聯(lián)合Ahmed青光眼引流閥植入及抗VEGF治療聯(lián)合小梁切除的3組治療結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，觀察三組的視力、眼壓及并發(fā)癥發(fā)生情況等，最后得出抗VEGF治療聯(lián)合引流物植入或小梁切除的治療效果更佳，尤其是前者。

Dong等[35]對(duì)NVG的治療方法進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索的27篇相關(guān)文章，納入了1 884例NVG患者，根據(jù)網(wǎng)絡(luò)分析，干擾素和絲裂霉素加小梁切除術(shù)的治療成功率為94.9%，青光眼引流閥植入術(shù)的治療成功率為86.9%，而虹膜光凝術(shù)加小梁切除術(shù)的治療成功率為81.9%，數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療可明顯提高NVG患者的治療成功率。多級(jí)Logistic回歸分析顯示青光眼引流閥、貝伐單抗、干擾素、小梁切除術(shù)、虹膜光凝術(shù)、雷珠單抗和絲裂霉素在提高NVG患者的治療成功率方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

5小結(jié)

NVG在臨床工作中仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的難題。NVG的病因復(fù)雜，治療難度大，無(wú)論其進(jìn)展如何，處理原發(fā)病都是根本，并且綜合個(gè)體化治療手段被越來(lái)越多的學(xué)者采用。對(duì)NVG的治療手段，目前的研究熱點(diǎn)是減少和抑制眼部VEGF的產(chǎn)生。盡管抗VEGF治療可以暫時(shí)減少新生血管生成，降低眼壓，但并不能完全消除纖維血管膜。也許針對(duì)其他相關(guān)因素如TGF-β、HGF或VEGF亞型的藥物會(huì)帶來(lái)新的突破。我們期待看到更多的研究人員從臨床實(shí)踐中研究眼部新生血管形成的機(jī)制。