周愷乾 孫云帆 楊欣榮 王 征 周 儉 樊 嘉

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科 上海 200032)

在中國,原發(fā)性肝癌的死亡率位居所有癌種的第4位[1]。轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)死亡率居高不下的主要原因。肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶有機會通過再次手術(shù)切除、肝移植、射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融和放射治療等方式得到控制,然而對于肝外轉(zhuǎn)移灶,仍然缺少明確的治療手段。一旦發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移,患者的中位生存時間僅剩8.1個月左右[2]。靶向藥物作為晚期肝癌的推薦治療方案,給肝外轉(zhuǎn)移患者帶來的生存獲益也十分有限[3]。

根治性肝癌切除術(shù)后,肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在13.5%～36.7%[4-5]。在所有肝外轉(zhuǎn)移中,最常見的轉(zhuǎn)移器官是肺(38.4%),其次是骨(32.6%)和淋巴結(jié)(24.6%)[6]。對于肺轉(zhuǎn)移的患者,通常不建議手術(shù)切除,僅進(jìn)行姑息治療和對癥支持治療。盡管有少數(shù)研究報道肺轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)(pulmonary metastasectomy,PME)能夠延長特定亞群的肝癌患者總體生存時間[7-10],但是這些研究多為案例報告,例數(shù)少,未能闡明PME的指征、療效及預(yù)后影響因素,因此難以指導(dǎo)臨床肝癌肺轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)治療。本研究旨在探討切除異時性肺轉(zhuǎn)移肝癌患者的預(yù)后及其影響因素,以期篩選出能夠從中獲益的人群,為今后的臨床決策提供一定的依據(jù)。

資料和方法

實驗設(shè)計對2007年10月至2017年3月間在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院既接受肝癌切除術(shù)又接受肺癌切除術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)原發(fā)肝癌切除為根治性切除,切除時無肝外轉(zhuǎn)移和肉眼癌栓;(2) PME為異時性切除,切除時未出現(xiàn)肝肺以外的器官轉(zhuǎn)移,無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(3) PME時未出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或肝內(nèi)轉(zhuǎn)移經(jīng)綜合治療后控制良好;(4)原發(fā)肝癌和肺轉(zhuǎn)移瘤的組織成分經(jīng)病理證實為HCC。本研究得到中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

手術(shù)與隨訪患者接受根治性肝癌切除后,根據(jù)醫(yī)療組評估和個人意愿可接受輔助性經(jīng)皮肝動脈化療栓塞(transhepatic arterial chemotherapy and embolization,TACE)治療?；颊咝g(shù)后平均每3個月復(fù)查一次甲胎蛋白和超聲,如有必要則進(jìn)行磁共振和/或超聲造影,平均每半年復(fù)查一次胸片,發(fā)現(xiàn)可疑病灶則進(jìn)行胸部CT檢查。若發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā),通過再切除、肝移植、RFA和TACE等多種方式進(jìn)行綜合治療。若發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,經(jīng)PET/CT等影像學(xué)檢查排除其他器官轉(zhuǎn)移后,進(jìn)行手術(shù)切除。首選手術(shù)方式是肺楔形切除術(shù),轉(zhuǎn)移灶位于肺實質(zhì)深處時則進(jìn)行肺葉切除術(shù),不常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。在入組病例中有7例接受縱隔淋巴結(jié)清掃,術(shù)后病理均為陰性。

觀察指標(biāo)主要終點事件是死亡,指標(biāo)是“肺切除術(shù)后總體生存時間”,定義為從首次PME至患者死亡或者末次隨訪的時間間隔。次要終點事件是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)是“無瘤間隔時間(disease-free interval,DFI)”,定義為原發(fā)肝癌切除術(shù)至首次確診肝癌復(fù)發(fā)的時間間隔;PME后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)是“肺切除術(shù)后無瘤生存時間”,定義為首次PME至術(shù)后首次確診腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡或末次隨訪的時間間隔。

結(jié) 果

PME前基線特征根據(jù)本院肝外科隨訪信息庫,在2007年10月至2017年3月期間接受根治性肝切除術(shù)的患者中,347例有肺轉(zhuǎn)移記錄,其中63例于本院行PME。共有42例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn),38例男性,4例女性,行肺切除時的平均年齡為(53.2±11.7)歲(表1)。原發(fā)肝癌的平均數(shù)量為(1.8±1.6)個,平均大小為(7.6±3.9) cm,肺轉(zhuǎn)移癌的平均數(shù)量為(1.4±0.8)個,平均大小為(2.5±2.0) cm。肝切除術(shù)前和肺切除術(shù)前甲胎蛋白的中位數(shù)分別為348.5(14.5,3 473.5) ng/mL和47.7(4.9,208.1) ng/mL。PME前有2例患者曾接受肺轉(zhuǎn)移瘤局部治療,其中1例為RFA,另1例為支氣管動脈化療栓塞。肝切除術(shù)后有18例患者出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)病灶經(jīng)過肝移植(1例)、手術(shù)切除(6例)、RFA(4例)和TACE(7例)等方式綜合治療后均控制良好。肝切除術(shù)后的中位DFI為13.6 (5.8～35.4)個月。

AFP:Alpha-fetoprotein;HBsAg:Hepatitis B surface antigen;DFI:Disease-free interval;TACE:Transhepatic arterial chemotherapy and embolization.aAFP data was missing in 4 cases before pulmonary metastasectomy (PME).

PME后復(fù)發(fā)和生存情況42例患者接受肺轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)后無圍手術(shù)期死亡,術(shù)后中位隨訪時間39.4個月(29.8～49.0個月)。截至末次隨訪,累計死亡19例,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移29例,存活且無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移12例。PME后的1年、2年、3年和5年總體生存率分別為88.0%、60.5%、55.3%和33.2%。根據(jù)PME后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移最先出現(xiàn)的部位進(jìn)行分類:肝內(nèi)復(fù)發(fā)17例,肝外轉(zhuǎn)移11例,其中肺轉(zhuǎn)移7例,腦轉(zhuǎn)移2例,淋巴結(jié)1例,骨轉(zhuǎn)移1例,腹腔轉(zhuǎn)移1例。肺切除后的1年、2年、3年和5年無瘤生存率分別為56.6%、39.0%、27.9%和18.6%。術(shù)后再次出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者共有12例(28.6%,12/42),其中7例為單純肺轉(zhuǎn)移,另外5例患者伴有肝內(nèi)復(fù)發(fā),針對二次肺轉(zhuǎn)移病灶的治療方式包括手術(shù)切除、RFA、放射治療、經(jīng)皮支氣管動脈放療栓塞和PD1藥物治療。接受(4例)和未接受(8例)二次肺轉(zhuǎn)移手術(shù)切除的患者,他們二次肺轉(zhuǎn)移后的2年生存率分別為77.8%±19.6%和25.7%±17.4%。

PME后生存的影響因素單因素分析提示(表2),肺切除術(shù)后總體生存的危險因素有DFI<12個月(P=0.009)、肺轉(zhuǎn)移瘤累及兩個肺葉(P=0.038)和雙側(cè)肺(P<0.001);肺切除術(shù)后無瘤生存的危險因素有DFI<12個月(P=0.043)和HBsAg陽性(P=0.007)。雖然受限于病例數(shù)量未能達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義,但是原發(fā)肝癌數(shù)量≥2個(P=0.054)和最大值徑>5 cm (P=0.080)仍有可能分別是PME總體生存和無瘤生存的潛在影響因素。對有多個肺轉(zhuǎn)移瘤的患者進(jìn)行亞組分析,是否累及一個以上肺葉和是否累及雙側(cè)肺對生存的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。多因素分析提示,DFI<12個月(HR=4.50,95%CI:1.45～13.95,P=0.009)和肺轉(zhuǎn)移瘤累及雙側(cè)肺(HR=24.83,95%CI:1.54～399.77,P=0.023)是總體生存的獨立危險因素;DFI<12個月(HR=2.22,95%CI:1.03～4.79,P=0.042)和HBsAg陽性(HR=4.71,95%CI:1.40～15.85,P=0.012)是無瘤生存的獨立危險因素。

討 論

手術(shù)切除是根治性治療HCC的主要手段。即使接受根治性肝癌切除術(shù),患者的5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)72.7%[11]。隨著肝癌綜合治療的理念和手段日益進(jìn)步,針對肝內(nèi)復(fù)發(fā)灶的治療策略不斷完善,肝移植、復(fù)發(fā)再切除和局部治療等方法,有效延長了患者的長期生存[12-18]。然而,如何治療肝外轉(zhuǎn)移瘤,甚至是否應(yīng)該進(jìn)行外科干預(yù),仍存在很大的爭議,肝外轉(zhuǎn)移依然是HCC患者獲得長期生存的主要障礙。肺是最常發(fā)生肝癌轉(zhuǎn)移的器官,關(guān)于PME的研究多見于案例報道,但其預(yù)后價值仍不明確。有些患者切除肺轉(zhuǎn)移灶后能夠長期生存[19-20],而對于另一些患者,手術(shù)獲益非常有限。為了更好地篩選出適合PME的HCC患者,本研究對42例肝癌切除術(shù)后因肺轉(zhuǎn)移行肺癌切除術(shù)的病例進(jìn)行回顧性分析。研究發(fā)現(xiàn),PME后HCC患者的2年和5年總體生存率分別為60.5%和33.2%,無瘤生存率分別為39.0%和18.6%,DFI<12個月和雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移是肺切除術(shù)后總體生存的獨立危險因素,DFI<12個月和HBsAg陽性是無瘤生存的獨立危險因素。

表2 42例肝癌肺轉(zhuǎn)移切除患者臨床病理特征的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of OS and DFS in 42 HCC patients underwent PME

AFP:Alpha-fetoprotein;HBsAg:Hepatitis B surface antigen;NA:Not available;DFI:Disease-free interval;VAST:Video-assisted thoracoscopic surgery.aAFP data was missing in 4 cases before PME.

目前,判斷PME可行性的主要依據(jù)有原發(fā)腫瘤可控制、肺轉(zhuǎn)移瘤可全部切除、沒有肺外轉(zhuǎn)移以及沒有更好的治療方式[21]?；趪H肺轉(zhuǎn)移瘤切除登記信息的研究提示,肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量越少,出現(xiàn)得越晚,肺切除術(shù)后的存活時間越長[22-23]。HCC肺轉(zhuǎn)移瘤切除的相關(guān)研究較少,因而也常采用上述指標(biāo)進(jìn)行手術(shù)評估。DFI是較為公認(rèn)的預(yù)后指標(biāo),然而其定義在各項研究中并不一致。有研究將DFI的起點定義為,針對原發(fā)腫瘤的末次治療[24],如此定義可以納入更多的病例,比如僅接受局部治療的非切除病例,但是不能保證實現(xiàn)根治性治療;有研究將DFI的終點定義為肺轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時間[25],常見于聯(lián)合多癌種的肺轉(zhuǎn)移病例(如腸癌肺轉(zhuǎn)、肉瘤肺轉(zhuǎn)移、生殖細(xì)胞腫瘤肺轉(zhuǎn)移等)的病例分析。在本研究中,DFI遵循無瘤(disease free)的原意,定義為原發(fā)肝癌根治性切除至任何部位確診復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間間隔[26]。本研究發(fā)現(xiàn),DFI<12個月同時是PME后總體生存和無瘤生存的獨立危險因素,這一點和多數(shù)研究一致[27-28]。個別研究認(rèn)為肝內(nèi)復(fù)發(fā)先于肺轉(zhuǎn)移出現(xiàn),是肺切除術(shù)后總體生存和無瘤生存的危險因素[26]。在本研究中,肺切除術(shù)前是否出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)和預(yù)后無關(guān)。因此,在肝內(nèi)復(fù)發(fā)腫瘤控制良好的情況下,影響肝癌肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)預(yù)后的是肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間早晚,而不是首發(fā)部位。

本研究未能證實肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量和大小的預(yù)后價值,卻發(fā)現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移瘤累及范圍和長期生存密切相關(guān)。轉(zhuǎn)移瘤累及兩個肺葉和累及雙側(cè)肺都是總體生存的危險因素,其中累及雙側(cè)肺是獨立危險因素。雖然累及單個肺葉的患者接受肺切除術(shù)的效果更優(yōu),但是對于多發(fā)轉(zhuǎn)移癌來說,無論局限于一個肺葉還是累及兩個肺葉,其預(yù)后并無差異。在一些個案報道中,出現(xiàn)雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移的患者也可獲得長期生存[9,29-30],根據(jù)Nakagawa等[31]、Kuo等[32]和本研究的結(jié)果,仍然不建議累及雙側(cè)肺的患者接受PME。一項樣本量為11 950例的研究表明[33]HBV陽性HCC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于未感染肝炎病毒的患者,Kwon等[34]的研究發(fā)現(xiàn)HBV感染是PME后的獨立預(yù)后因素。在本研究中,HBsAg陽性也是PME后無瘤生存的危險因素。

有研究報道PME前甲胎蛋白水平較高是預(yù)后的危險因素,所選取的閾值包括100 ng/mL[32,35]、400 ng/mL[36-37]和500 ng/mL[38],然而本研究沒有發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白水平和預(yù)后之間的相關(guān)性。也有研究認(rèn)為,PME后甲胎蛋白的預(yù)測價值較術(shù)前更高[35],在本研究中,術(shù)后甲胎蛋白的檢測時間不一致且缺失數(shù)據(jù)較多,因此未納入該指標(biāo)。

考慮到腫瘤內(nèi)在的生物學(xué)特性可能會影響肺切除術(shù)后的長期生存[39-40],而且在其他同類研究中原發(fā)腫瘤的信息通常缺失,因此本研究將資料完整的肝癌原發(fā)灶特征也納入分析。盡管統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著性差異,本研究仍提出了原發(fā)肝癌的數(shù)量和直徑分別有影響PME后總體生存和無瘤生存的可能性,這種可能性還有待更大樣本量研究的證實。

根據(jù)本研究的結(jié)果,胸腔鏡和開胸手術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移瘤的預(yù)后相似,楔形切除和肺葉切除的預(yù)后也沒有差異。從減小創(chuàng)傷和保存肺功能的角度考慮,應(yīng)鼓勵進(jìn)行胸腔鏡下肺楔形切除術(shù)。本研究提示,PME后有28.6%的患者再次出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,接受二次PME患者的2年生存率為77.8%,而未接受二次PME的僅為25.7%,因此二次PME仍然可以使患者獲益。首次PME采用微創(chuàng)和楔形切除的方式,也為施行二次PME創(chuàng)造了有利條件。

盡管本研究對篩選適合行PME的肝癌轉(zhuǎn)移患者有提示性價值,但是仍存在不足。首先,回顧性研究本質(zhì)不可避免地存在偏倚,有可能會影響結(jié)果;其次,本研究樣本量較少,可能掩蓋了潛在的預(yù)后指標(biāo);最后,本研究并非比較性研究,證據(jù)等級較低。

本研究提示DFI長和累及單側(cè)單個肺葉能夠給接受PME的HCC患者帶來更大的生存獲益,而對于DFI短和HBsAg陽性的患者有必要密切隨訪,以便及時發(fā)現(xiàn)再發(fā)病灶并進(jìn)行綜合處治。本研究初步提示,除了無肝內(nèi)復(fù)發(fā)或者肝內(nèi)復(fù)發(fā)控制良好,能夠完整切除轉(zhuǎn)移灶,肝癌術(shù)后異時性PME的潛在手術(shù)指征還應(yīng)包括DFI≥12個月和肺轉(zhuǎn)移瘤局限于單個肝段。為了進(jìn)一步探索驗證肝癌肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)的適應(yīng)證,未來更大樣本量的比較性研究仍然十分必要。