張婷　劉佳　聶晶磊　付敏

【摘 要】目的：對我院患者使用中藥注射劑所致的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析，為臨床合理用藥提供參考。方法：對我院2016年1月至2017年12月收集的149例中藥注射劑不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：149例不良反應(yīng)中，60歲以上的患者90例，占60.4%。注射用血栓通引起的藥品不良反應(yīng)占首位，不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)主要為皮膚及其附件損害，占42.95%。結(jié)論：中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生與患者、藥物本身及臨床使用不當(dāng)?shù)纫蛩叵啵瑧?yīng)加強(qiáng)對中藥注射劑的臨床使用監(jiān)管力度，提高藥品質(zhì)量，促進(jìn)合理用藥。

【關(guān)鍵詞】 中藥注射劑;不良反應(yīng);分析

【中圖分類號】R19 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2019）10-0126-06

Analysis of 149 cases of Chinese medicine injection in our hospital

ZHANG Ting LIU Jia NIE Jinglei FU Ming*

Kunming hospital of traditional Chinese medicine，Kunming 650051，China

Abstract： Objective The article is a statistical analysis that the adverse reactions caused by the use of traditional Chinese medicine injection in patients of our hospital， The aim is to provide a reference for rational clinical medication. Methods the retrospective analysis is about 149 cases of adverse reactions of traditional Chinese medicine injections which were collected in our hospital between January 2016 to December 2017.Results Among 149 cases of adverse reactions， 90 cases were over 60 years old， accounting for 60.4%.Adverse drug reactions caused by thrombolysis for injection were the first， with the main clinical manifestations of the adverse drug reactions were skin and accessory lesions， accounting for 42.95%.Conclusion The adverse reactions of traditional Chinese medicine injection is related to the patients， the drug and the improper use of clinic.We should strengthen the supervision of the clinical use in traditional Chinese medicine injection， improve the quality of drugs and promote the use of rational drugs.

Key words：Traditional Chinese Medicine Injection;Dverse Reactions;Analysis

中藥注射劑是傳統(tǒng)醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，突破了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，是中藥現(xiàn)代化的重要產(chǎn)物。與其他中藥劑型相比，注射劑具有生物利用度高、療效確切、作用迅速的特點。隨著中藥注射劑臨床應(yīng)用增多、現(xiàn)代科技的提高，人們對藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的認(rèn)識也有所提高，近年來相關(guān)報道也逐漸增多，中藥注射劑不良反應(yīng)事件占整個中藥不良反應(yīng)的75%左右[1]，其安全性引起國內(nèi)醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。筆者通過對昆明市中醫(yī)醫(yī)院2016年1月至2017年12月收集的149例中藥注射劑不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析，并對其發(fā)生原因進(jìn)行深入探討，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 昆明市中醫(yī)醫(yī)院2016年1月至2017年12月使用中藥注射劑過程中發(fā)生的ADR，上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的149例ADR報告。

1.2 ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部第81號令《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行。

1.3 方法 采取回顧性調(diào)查方式，按照患者的性別、年齡、藥品品種、ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、關(guān)聯(lián)性評價、ADR分級、轉(zhuǎn)歸情況及用藥合理性等進(jìn)行多因素匯總，使用Excel進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 人群特點 在149例ADR病例報告中，男性59例，占39.60%，女性90 例，占60.40%，男女比例為1∶1.5。平均年齡為59.7歲，最小年齡11歲，最大年齡94歲。ADR不同年齡段分布詳見表1。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生時間分布 在149例ADR病例報告中，42例首次用藥當(dāng)天即發(fā)生ADR，占30.49%。最快的在用藥1min后發(fā)生，最慢的在用藥20d后發(fā)生。ADR發(fā)生時間分布詳見表2。

2.3 引起ADR的中藥注射劑種類 將引起ADR的藥品分類按照2010年6月國家中醫(yī)藥管理局下發(fā)的《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[3]進(jìn)行分類統(tǒng)計，共涉及四大類17種中藥注射劑。其中理血劑最多，共126例，占84.56%。

2.4 藥品名稱及ADR主要表現(xiàn) 在149例ADR病例報告中，注射用血栓通引起不良反應(yīng)最多，共46例，占30.87%。引起ADR最多的前10位藥物及臨床表現(xiàn)詳見表4。

2.5 ADR涉及全身器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 在149例ADR病例報告中，損害的器官/系統(tǒng)主要以皮膚及其附件為主，共64例，占42.95%。ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)詳見表5。

2.6 新的嚴(yán)重ADR涉及藥品及臨床表現(xiàn) 我院2016～2017年共發(fā)生9例嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中8例屬于新的嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中注射用紅花黃色素發(fā)生2例新的嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用應(yīng)高度重視。新的嚴(yán)重ADR涉及藥品及臨床表現(xiàn)詳見表6。

2.7 既往過敏史 在149例ADR病例報告中，既往有明確ADR史者58例，占38.93%;其中49例ADR藥品說明書注意事項及禁忌中明確要求慎用或禁用又有藥物過敏史（疏血通注射液4例，痰熱清注射液3例）;7例ADR為既往有中藥以及中藥制劑過敏史。見表7。

2.8 給藥途徑 在149例ADR病例報告中，靜脈滴注142例，占95.3%，發(fā)生率較高;其次為穴位注射7例，占4.70%。

2.9 溶媒的選擇 在149例ADR病例報告中，18例使用的溶媒與說明書不符，其中10例屬于溶媒量不足，8例屬于溶媒品種選擇錯誤。見表8。

2.10 超適應(yīng)癥用藥 在149例ADR病例報告中，有55例使用8種中藥注射劑（理血劑6個，補(bǔ)益劑1個，清熱劑1個）與其說明書的功能主治不吻合，患者的診斷與該藥的功能主治之間無必然聯(lián)系，屬于超適應(yīng)癥用藥。見表9。

2.11 ADR轉(zhuǎn)歸情況 治愈105例，占70%;好轉(zhuǎn)43例，占28.67%;未好轉(zhuǎn)2例，占13.33%。

2.12 關(guān)聯(lián)性評價 采取國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心指定的六級標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行評估，結(jié)果：肯定0例，占0%，很可能5例，占3.36%，可能143例，占95.97%，可能無關(guān)1例，占0.67%。

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系 149例ADR病例報告中，ADR發(fā)生性別女性（90例，60.4%）高于男性（59例，39.60%）。60歲以上（60～94歲） 的老年人為ADR的高發(fā)人群（90例，60.4%）。其主要原因為我院就醫(yī)人群以老年人為主，老年人由于患多種疾病、合并使用多種藥物、藥物代謝能力和排泄能力減弱、腎功能減退，使藥物蓄積，易引起藥物的不良反應(yīng)。149例ADR病例報告中，16歲以下4人，最小11歲。近兩年來中藥注射劑在兒童中使用的風(fēng)險逐漸增加，國家食品藥品監(jiān)督管理局已相繼修改十多種中成藥的說明書，部分中藥注射劑明確指出兒童禁用（如：柴胡注射液、生脈注射液等）。其主要原因為兒童正處于生長發(fā)育期的特殊階段，對影響神經(jīng)、骨骼發(fā)育和內(nèi)分泌的藥物特別敏感。其次兒童由于肝、腎功能的不全，免疫功能低下，藥物代謝酶的分泌不足或缺少，藥品清除能力差，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄與成人不同，若用藥劑量過大，或療程過長，更易產(chǎn)生蓄積中毒[5]。與成人相比，兒童應(yīng)用中藥注射劑的風(fēng)險更大。因此，對老年人、兒童使用中藥注射劑應(yīng)慎重，加強(qiáng)用藥前后的監(jiān)測，以減少ADR的發(fā)生。

3.2 ADR與既往藥物過敏史的關(guān)系 149例ADR病例報告中，既往有明確ADR史者58例，占38.93%。不同的人群由于對不同環(huán)境的適應(yīng)性及體內(nèi)蛋白系的差別，對同一種中藥注射劑或致敏原的反應(yīng)不同，少數(shù)患者可能產(chǎn)生強(qiáng)烈的不良反應(yīng)[6]。從表7可看出，疏血通注射液、痰熱清注射液，說明書中已明確指出：“過敏體質(zhì)者禁用”。因此，在使用中藥注射劑前因仔細(xì)詢問患者過敏史，充分評估利弊，避免糾紛產(chǎn)生。

3.3 中藥材質(zhì)量不穩(wěn)定 中藥材是中藥注射劑的制備原料，中藥注射劑的安全性與中藥材的質(zhì)量息息相關(guān)[7]。中藥材品質(zhì)受產(chǎn)地、土質(zhì)、氣候、生長年限、采收時節(jié)、栽培技術(shù)、炮制加工、儲存等因素影響，導(dǎo)致中藥材質(zhì)量不穩(wěn)定，在生產(chǎn)使用時易造成不同批次的中藥飲片有效成分含量常存在一定的差別，最終影響中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致ADR的發(fā)生[8]。

3.4 中藥注射劑成分復(fù)雜 從表5可看出，149例ADR病例報告中涉及器官為皮膚及其附件損害的比例最高（64例，占42.95%）。根據(jù)目前中藥不良反應(yīng)研究，能直接判為過敏反應(yīng)的幾乎占半數(shù);而其他不良反應(yīng)，也可能與過敏相關(guān)[9]，我院的統(tǒng)計結(jié)果與該研究相符。皮膚及其附件的損害多為過敏反應(yīng)，過敏反應(yīng)在免疫學(xué)中歸屬于變態(tài)反應(yīng)。中藥注射劑的安全性問題的臨床表現(xiàn)多與原有藥理作用關(guān)系甚少，多表現(xiàn)為變態(tài)（樣）反應(yīng)，而誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)的直接抗原則屬于大分子物質(zhì)[10]。主要原因為中藥注射劑是從中藥飲片中提取的，而中藥飲片的功效主治為多種有效成分的共同作用，其中就包括蛋白質(zhì)、核酸、多糖、縮合鞣質(zhì)、樹脂等具有完全抗原性的大分子物質(zhì)，為了盡可能保持體現(xiàn)中藥飲片的功效主治，目前中藥注射劑的成分也基本是多組分，加上制備工藝的局限性，蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)難以剔除干凈，這些大分子物質(zhì)通過注射進(jìn)入血液后可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，繼而引發(fā)過敏反應(yīng)[11]。

3.5 ADR與超適應(yīng)癥和超給藥途徑的關(guān)系 從表9可看出，在149例ADR病例報告中，55例使用8種中藥注射劑超適應(yīng)癥用藥，其中理血劑最多（51例，占92.73%）。近年來活血化瘀類中藥注射劑在臨床中應(yīng)用比較廣泛，目前廣泛應(yīng)用于心內(nèi)科、骨科、婦科等科室，近年來出現(xiàn)藥物濫用的趨勢，不良反應(yīng)發(fā)生率居高不下。在149例ADR病例報告中，超給藥途徑的有7例，用于穴位注射。穴位注射可增強(qiáng)藥物在局部的作用，使局部的不良反應(yīng)發(fā)生率增高。因此，臨床使用應(yīng)辨證用藥，嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的功能主治、用法用量等相關(guān)要求，不可擅自擴(kuò)大適應(yīng)范圍、超給藥途徑使用，繼而引發(fā)不良反應(yīng)。

3.6 ADR發(fā)生與溶媒使用的關(guān)系 149例ADR病例報告中，18例使用的溶媒與說明書不符，其中10例屬于溶媒量不足，8例屬于溶媒品種選擇錯誤。由于我院老年病人居多，部分老年病人合并有糖尿病，故臨床一般不選用葡萄糖為溶媒;或合并有心臟疾病擔(dān)心輸入液體量過多，為控制輸入液體總量而減少溶媒用量，造成溶媒的選擇和用量的錯誤。由于中藥注射劑多選用輸液作為溶媒配伍使用，一旦輸液選擇不當(dāng)，就可能產(chǎn)生一系列變化，包括溶液的改變、澄明度變化、出現(xiàn)絮狀物或沉淀、顏色改變及藥效的協(xié)同和拮抗作用，進(jìn)而影響藥效，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)[12] 。一般而言，中藥注射劑選用葡萄糖溶液（GS）作為溶媒較為適宜[13]。但目前也有部分中藥注射劑說明書中修改為氯化鈉注射液（NS）或葡萄糖注射液（GS）、氯化鈉注射液（NS）均可。其次，藥物濃度過高，則單位體積內(nèi)大分子物質(zhì)增多，增加血管刺激性，增加ADR發(fā)生率。建議臨床應(yīng)嚴(yán)格遵循中藥注射劑說明書中規(guī)定的溶媒選擇和用量，避免ADR的發(fā)生。

4 防治措施

4.1 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，加強(qiáng)臨床合理用藥 中藥注射劑由于受中藥材質(zhì)量、中藥成分的復(fù)雜性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及工藝問題、個人體質(zhì)、臨床合理應(yīng)用等多方面因素的影響，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的不確定性。因此，臨床使用中藥注射劑特別是靜脈給藥的中藥注射劑時，應(yīng)嚴(yán)格遵守《中藥注射劑臨床使用基本原則》，用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問過敏史，對過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用或禁用;禁止超功能主治用藥;嚴(yán)禁與其他藥物混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥;不得超劑量、高濃度應(yīng)用;兒童、老年人應(yīng)按年齡或體質(zhì)情況酌情減量;嚴(yán)格控制滴速;加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，特別是開始30min，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施。

4.2 加強(qiáng)中藥注射劑的質(zhì)量控制 目前中藥注射劑安全性檢查存在主要缺陷，有效提高安全性檢查的標(biāo)準(zhǔn)，有利于從生物學(xué)角度提高中藥注射劑的質(zhì)量。提高中藥注射劑大分子物質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有利于從物質(zhì)基礎(chǔ)方面提高中藥注射劑的質(zhì)量。要切實提高中藥注射劑的質(zhì)量應(yīng)提高以下幾個方面：①提高質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（提高蛋白質(zhì)限量標(biāo)準(zhǔn)、提高鞣質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)、提高樹脂控制標(biāo)準(zhǔn)、增加多糖控制標(biāo)準(zhǔn)、增加核酸控制標(biāo)準(zhǔn)、增加大分子物質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)）;②改進(jìn)生產(chǎn)工藝（去除大分子物質(zhì)、去除某些小分子物質(zhì)）;③改進(jìn)動物實驗（選用敏感動物模型、增加檢查動物數(shù)、根據(jù)目前認(rèn)識有針對性地富集中藥注射劑某些成分）[10]。

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