趙存玲

(青海省交通醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，青海 西寧810000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者以進(jìn)行性發(fā)展的通氣受限為主要特征，我國(guó)40歲以上人群的COPD患病率約為9.9%，COPD不僅可對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，而且病情進(jìn)展至重癥期或急性發(fā)作時(shí)可導(dǎo)致患者死亡[1]。盡管COPD的確切機(jī)制尚未完全闡明，但長(zhǎng)期接觸有害氣體或顆粒導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和氧化失衡是COPD發(fā)病和出現(xiàn)全身并發(fā)癥的主要機(jī)制之一[2,3]。COPD穩(wěn)定期關(guān)系到COPD患者急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后，故針對(duì)COPD穩(wěn)定期病理過程和致病機(jī)制的研究和分析對(duì)于開展有針對(duì)性的評(píng)價(jià)和干預(yù)、改善患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。本研究通過對(duì)COPD穩(wěn)定期患者血清血管黏附蛋白-1(VAP-1)水平與肺功能、炎癥因子水平的相關(guān)性進(jìn)行研究和分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月-2018年1月醫(yī)院收治的152例COPD穩(wěn)定期患者作為研究組，選取同期100例體檢者作為對(duì)照組。兩組患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 研究組患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組于2013年制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者均具有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰的表現(xiàn)，并具有COPD危險(xiǎn)因素暴露史，肺功能檢查吸入支氣管舒張劑后第一秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，患者的咳嗽、咳痰和氣短等癥狀穩(wěn)定或輕微，常規(guī)治療可有效控制病情。對(duì)照組研究對(duì)象均經(jīng)臨床檢查排除肺部疾病。兩組研究對(duì)象臨床資料完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、自身免疫疾病、血液疾病及除COPD外其它肺部疾病者。處于妊娠期或哺乳期者。

1.2 方法

1.2.1血清VAP-1水平檢測(cè) 采集兩組研究對(duì)象的清晨空腹外周靜脈血樣本5 ml，于室溫下靜置30 min，在4℃溫度下以1 000 r/min的速度離心15 min，收集上清液，置于-80℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)對(duì)血清VAP-1水平進(jìn)行檢測(cè)，人VAP-1 ELISA試劑盒購(gòu)自青島捷世康生物科技有限公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒使用說明書執(zhí)行。

1.2.2血清炎癥因子檢測(cè) 采用C501型全自動(dòng)生化儀(瑞士羅氏公司)應(yīng)用免疫比濁法對(duì)血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平進(jìn)行檢測(cè)，采用ELISA法對(duì)血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平進(jìn)行檢測(cè)，人IL-6 ELISA試劑盒、人TNF-α ELISA試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D system公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒使用說明書執(zhí)行。

1.2.3肺功能檢測(cè) 采用SPIROSTIK型肺功能儀(德國(guó)GERATHERM公司)對(duì)兩組研究對(duì)象的FVC、FEV1、FEV1/FVC進(jìn)行檢測(cè)，每位受試者重復(fù)檢測(cè)3次，取平均值作為測(cè)量值。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象臨床資料的比較

兩組研究對(duì)象在性別構(gòu)成、年齡、合并癥方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組研究對(duì)象血清VAP-1和炎癥因子水平的比較

研究組患者的血清VAP-1、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均高于對(duì)照組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組研究對(duì)象臨床資料的比較

表2 兩組研究對(duì)象血清VAP-1和炎癥因子水平的比較

2.3 兩組研究對(duì)象肺功能指標(biāo)的比較

研究組患者的FVC、FEV1、FEV1/FVC水平均低于對(duì)照組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組研究對(duì)象肺功能指標(biāo)的比較

2.4 COPD穩(wěn)定期患者血清VAP-1水平與肺功能指標(biāo)、炎癥因子水平的相關(guān)性

剔除對(duì)照組研究對(duì)象后，直線相關(guān)分析結(jié)果顯示，研究組患者的血清VAP-1水平與FVC、FEV1、FEV1/FVC水平均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，與血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。見表4。

表4 COPD穩(wěn)定期患者血清VAP-1水平與肺功能指標(biāo)、炎癥因子水平的相關(guān)性

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與非COPD患者相比較，COPD穩(wěn)定期患者表現(xiàn)了明顯的炎癥因子過表達(dá)和肺功能損害，這反映了不僅急性加重期患者會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，而且穩(wěn)定期患者也具有慢性的炎癥反應(yīng)加劇，炎癥反應(yīng)損害持續(xù)存在于COPD的各個(gè)階段。COPD是一種可防可治的疾病，針對(duì)穩(wěn)定期COPD患者進(jìn)行干預(yù)是降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)、改善肺功能的重要環(huán)節(jié)[5]。臨床治療藥物主要包括了支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶4抑制劑、祛痰劑、疫苗和中藥等，在這一階段不宜選用呼吸興奮劑、鎮(zhèn)咳劑、鎮(zhèn)靜麻醉劑、血管舒張劑等。由于我國(guó)COPD患者病例數(shù)量較多、異質(zhì)性較大，因而對(duì)于穩(wěn)定期COPD患者需要制訂個(gè)體化的長(zhǎng)期維持藥物治療方案[6,7]。但是，由于病情較輕，COPD穩(wěn)定患者往往對(duì)治療的依從性不高，導(dǎo)致了癥狀反復(fù)發(fā)作和肺功能逐漸惡化，當(dāng)癥狀顯著需要住院治療時(shí)往往已進(jìn)展至重度期，故對(duì)于穩(wěn)定期COPD患者病情的監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)十分重要[8]。炎癥反應(yīng)損害是促進(jìn)COPD病情進(jìn)展的重要因素，不論是在穩(wěn)定期或急性加重期，感染等誘因均會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體炎癥因子表達(dá)水平的上調(diào)，最終導(dǎo)致病情的持續(xù)加重和肺外并發(fā)癥的發(fā)生[9,10]。在近年來的研究中，研究者已發(fā)現(xiàn)了IL-6、IL-12、IL-18、IL-38、hs-CRP、IL-1β、TNF-α等多種炎癥因子在穩(wěn)定期COPD患者血清中呈現(xiàn)高表達(dá)，其水平與患者的肺功能損害、急性加重風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)作頻率均具有相關(guān)性[11-14]，此外，還有的研究證實(shí)了IL-6等炎癥因子基因的突變也會(huì)加劇COPD病程中的炎癥反應(yīng)及氣道重塑[15]。因此，針對(duì)COPD穩(wěn)定期患者機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)的監(jiān)測(cè)對(duì)于評(píng)價(jià)病情、采取干預(yù)措施和預(yù)測(cè)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。本研究中選取了hs-CRP、IL-6、TNF-α三個(gè)指標(biāo)作為炎癥標(biāo)志物，原因是這三種標(biāo)志物在COPD穩(wěn)定期患者外周血中的表達(dá)水平較為穩(wěn)定，有研究者針對(duì)COPD穩(wěn)定期患者這三種血清標(biāo)志物水平進(jìn)行了為期12個(gè)月的連續(xù)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)這三種血清炎癥標(biāo)志物均具有長(zhǎng)期重復(fù)性[16]，故可用于作為指示COPD穩(wěn)定期患者炎癥反應(yīng)狀態(tài)的可靠指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示血清VAP-1水平與COPD穩(wěn)定期患者炎癥反應(yīng)水平和肺功能損害具有相關(guān)性，這提示了VAP-1的過表達(dá)可能是促進(jìn)COPD炎癥損害和病情進(jìn)展的重要機(jī)制之一。VAP-1是一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在的多功能蛋白，具有黏附和酶催化的雙重生理功能，在白細(xì)胞滲出、黏附級(jí)聯(lián)反應(yīng)、糖代謝調(diào)節(jié)、血管損傷等諸多生理病理過程中發(fā)揮了重要的作用。隨著對(duì)VAP-1研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)VAP-1的表達(dá)上調(diào)與炎癥性疾病、糖代謝相關(guān)疾病、腫瘤、腦卒中等眾多臨床疾病密切相關(guān)[17]。筆者認(rèn)為，血清VAP-1過表達(dá)促進(jìn)COPD穩(wěn)定期患者病情進(jìn)展的機(jī)制可能包括兩個(gè)方面：首先，COPD的慢性缺氧損害導(dǎo)致了較高的VAP-1水平和活性，進(jìn)而促進(jìn)了氣道細(xì)胞的凋亡、推進(jìn)了氣道組織的重構(gòu)，相關(guān)研究已證實(shí)，在低通氣性的缺氧疾病之中，患者的外周血VAP-1會(huì)呈現(xiàn)高表達(dá)，其水平與機(jī)體的缺氧程度相關(guān)[18]，抑制血清VAP-1水平的升高能夠抑制其誘導(dǎo)的組織細(xì)胞凋亡，從而改善疾病的預(yù)后[19]；其次，VAP-1水平的升高可促進(jìn)炎性反應(yīng)細(xì)胞滲出、黏附，提升NF-κB等炎性反應(yīng)因子的轉(zhuǎn)錄水平和內(nèi)皮素等應(yīng)激產(chǎn)物的表達(dá)水平，從而誘導(dǎo)毒性產(chǎn)物相關(guān)性內(nèi)皮損傷、引發(fā)有害代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)的積累[20,21]，最終通過炎癥反應(yīng)機(jī)制促進(jìn)COPD的病情進(jìn)展?？傊?，血清VAP-1水平的升高標(biāo)志著COPD穩(wěn)定期患者疾病進(jìn)展程度的加劇，但其確切的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究予以分析和探討。

綜上所述，COPD穩(wěn)定期患者表現(xiàn)為血清VAP-1水平的上調(diào)，其水平與患者外周血炎癥因子水平和肺功能損害具有相關(guān)性，可能是促進(jìn)穩(wěn)定期COPD病情進(jìn)展的機(jī)制之一。