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        糠酸氟替卡松/維蘭特羅復(fù)方劑治療哮喘療效與耐受性的Meta分析

        2019-09-25 02:06:06林莉莉姚囡囡劉志宏宋洪濤
        藥學(xué)實(shí)踐雜志 2019年5期
        關(guān)鍵詞:耐受性單藥哮喘

        林莉莉,姚囡囡,吳 玨,劉志宏,宋洪濤,

        (1.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院,遼寧 沈陽 110016;2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○○醫(yī)院藥學(xué)科,福建 福州 350025)

        哮喘是臨床實(shí)踐中最常見的慢性疾病之一。吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled corticoseroid,ICS)是哮喘的治療基礎(chǔ)[1],在使用中、低劑量ICS仍無法有效控制哮喘的患者,推薦首選ICS聯(lián)合長效β2受體激動劑(long-acting β2-adrenoreceptor agonist,LABA)[2]。研究發(fā)現(xiàn)[3-5],藥物治療的依從性直接影響到控制哮喘的效果,患者規(guī)律用藥可延緩肺功能惡化、降低住院率及死亡風(fēng)險。而目前國內(nèi)市面上已有的無論是ICS單藥或是ICS/LABA組合,由于每日2次的用藥頻次以及復(fù)雜的用藥方式,使得患者用藥依從性較差,控制哮喘效果不甚理想[6]。

        糠酸氟替卡松/維蘭特羅復(fù)方劑(fluticasone furoate/vilanterol,F(xiàn)F/VI)是美國FDA于2013年批準(zhǔn)用于治療慢性阻塞性肺炎患者和12周歲以上哮喘患者的新型復(fù)合吸入藥物。該藥每日僅需使用1次,提高了患者的用藥依從性[7]。目前,在美國、歐洲及日本等國家的臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示,F(xiàn)F/VI對哮喘可能具有良好的控制哮喘發(fā)作效果及耐受性[8-10],但仍有許多小型研究結(jié)果不明確。目前,國內(nèi)僅有一篇較為全面的系統(tǒng)評價報道[11],但隨著相關(guān)研究的進(jìn)展,研究數(shù)據(jù)有了較大的補(bǔ)充。故筆者將對現(xiàn)有相關(guān)臨床研究進(jìn)行再次檢索,對FF/VI與ICS單藥和每日2次給藥的ICS/LABA復(fù)合吸入劑進(jìn)行療效與耐受性方面更為全面的比較,以評估FF/VI治療哮喘的療效,以期為將來國內(nèi)的臨床研究設(shè)計(jì)和臨床用藥選擇,提供一定參考。

        1 材料和方法

        1.1 數(shù)據(jù)來源和檢索策略

        分別以檢索詞糠醛氟替卡松/fluticasone furoate和(或)維蘭特羅/vilanterol與哮喘/asthma為主題/title/abstract進(jìn)行組合,在CNKI、PubMed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,時間截至2018年9月1日,發(fā)表語言為中文和英文。同時手動檢查已出版相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)列表,確保盡可能納入全部相關(guān)研究。

        1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究; (2)參與者為年齡≥12歲、包含任何種族或性別的哮喘患者; (3)試驗(yàn)組使用FF/ VI,對照組為ICS單藥或每日給藥2次的ICS/LABA復(fù)合制劑的研究;(4)評估至少1項(xiàng)以下結(jié)局:①1秒用力呼氣谷值(trough forced expiratory volume in one second,trough FEV1)、②哮喘控制測試(asthma control test,ACT)評分、③0~24 h加權(quán)平均1秒用力呼氣量(weighted mean FEV1,wmFEV1)、④24 h無需藥物緩解百分比(rescue-free 24 h periods %)、⑤24 h無癥狀百分比(symptom-free 24 h periods %)、⑥清晨峰流速(morning peak expiratory flow rate,morning PEF)、⑦夜間峰流速(evening PEF)、⑧所有不良反應(yīng)事件(AEs)、⑨與治療有關(guān)的不良反應(yīng)事件(treatment-related AEs)、⑩嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(serious AEs),包括其基線數(shù)值和用藥后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,或直接為統(tǒng)計(jì)后的差值。

        排除標(biāo)準(zhǔn):(1)涉及動物或健康人體的試驗(yàn);(2)非隨機(jī)試驗(yàn);(3)綜述、信件或病例報告。

        1.3 研究選擇和數(shù)據(jù)提取

        兩名研究人員(L.L.和N.Y.)分別獨(dú)立按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選搜索結(jié)果和選擇研究。使用標(biāo)準(zhǔn)化表格從研究中獨(dú)立提取數(shù)據(jù),所述標(biāo)準(zhǔn)化表格包括:第一作者、發(fā)表年份、臨床試驗(yàn)編號、年齡、性別、治療方案、樣本大小、治療時間、包含結(jié)局指標(biāo)(trough FEV1、ACT評分和治療相關(guān)不良反應(yīng)事件被確定為主要結(jié)果)。任何分歧都通過與第3位研究人員(J. W.)討論解決。

        1.4 質(zhì)量評價

        對納入的文獻(xiàn)采用Jadad量表[12]法進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價,其評價內(nèi)容包含:隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出與失訪。其中,1~3分視為低質(zhì)量,4~7分視為高質(zhì)量。

        1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

        運(yùn)用Stata 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。利用I2檢驗(yàn)來描述研究結(jié)果間的異質(zhì)性,當(dāng)各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性(I2<50%)時,分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行;若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(I2>50%)時,分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。均數(shù)差(WMD)和95%CI用于比較療效評價指標(biāo),風(fēng)險比(RR)和95%CI用于比較耐受性評價指標(biāo),以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Egger′s檢驗(yàn)評估發(fā)表偏倚。

        2 結(jié)果

        2.1 檢索結(jié)果和納入研究基本信息

        文獻(xiàn)篩選的過程如圖1所示,共檢索到727個結(jié)果,最終納入10個臨床隨機(jī)對照試驗(yàn),共9 811例患者,基本特征如表1所示。

        圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

        研究者及發(fā)表年份臨床試驗(yàn)編號女性(%)年齡(x±s)治療方案(m/μg)病例數(shù)治療時間(t/mon)結(jié)局指標(biāo)Jadad評分Busse[13]2013NCT010181866138.5±15.64FF(200)/VI(25)OD2026238.6±15.97FP(500)BD10052⑧⑨⑩6Woodcock[14]2013NCT011478486143.8±15.90FF(100)/VI(25)OD40341.9±16.90FP(250)/SAL(50)BD40324①②③⑧⑨⑩6O'Byrne[15]2014NCT011340425946.6±15.05FF(200)/VI(25)OD19744.6±14.33FF(200)OD19447.3±14.06FP(500)BD19524①②③④⑤⑥⑦⑨⑩6Bateman[16]2014NCT010863846741.1±17.10FF(100)/VI(25)OD100942.3±16.82FF(100)OD101078①⑨⑩6Bleecker[17]2014NCT011651385840.7±16.38FF(100)/VI(25)OD2016140.4±16.78FF(100)OD20512①②③④⑥⑦⑧⑨⑩7Lin[18]2015NCT014986535946.9±12.93FF(200)/VI(25)OD15548.8±13.41FP(500)BD15412②④⑥⑦⑧⑨⑩6Bernstein[19]2015NCT016866335945.9±16.14FF(100)/VI(25)OD3465744.7±15.89FF(100)OD34712①③④⑧⑨⑩7Gross[20]2015NCT01165138NCT01134042NCT01086384NCT00603278NCT006033826442.2±16.59FF(100)/VI(25)OD1210FF(200)/VI(25)OD197FF(100)OD1215FF(200)OD194FP(500)BD19012①⑧⑨⑩5Jacques[10]2018NCT017061985851.8±15.00FF(100)/VI(25)OD6466151.0±16.20FP(250)/SAL(50)BD61852②⑧5Devillier[9]2018NCT024462186949.3±14.67FF/VIOD2105947.5±14.99FP/SALBD112FF/BUDBD9824①②⑧⑩5

        注:FF,糠酸氟替卡松;VI,維蘭特羅;FP,丙酸氟替卡松;SAL,沙美特羅;BUD,布地奈德;OD,每日1次;BD,每日2次;①~⑩見“1.2”項(xiàng)

        2.2 納入研究質(zhì)量評價

        對納入的文獻(xiàn)采用Jadad量表法進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價,評價結(jié)果見表1。所有納入研究均為高質(zhì)量研究。

        2.3 評價指標(biāo)分析結(jié)果

        2.3.1療效評價

        (1)1秒用力呼氣量谷值(trough FEV1)

        納入7個研究[9,14-17,19-20]共7 784例患者對trough FEV1改變進(jìn)行比較(圖2),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。由結(jié)果可知,與對照組相比,F(xiàn)F/VI組可顯著提高患者的trough FEV1[WMD=0.09,95%CI(0.05,0.13),P=0.000]。其中,6組FF/VI對比ICS單藥顯示,F(xiàn)F/VI組提高患者trough FEV1更顯著[WMD=0.09,95%CI(0.05,0.12)],有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000);而4組FF/VI對比ICS/LABA(BD)顯示,F(xiàn)F/VI組提高患者trough FEV1與 ICS/LABA(BD)效果相當(dāng)[WMD=-0.01,95%CI(-0.02,0.22)],但結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.093)。

        (2)哮喘控制測試(ACT)評分

        納入6個研究[9-10,14-15,17-18]共3 430例患者對ACT評分進(jìn)行比較(圖3),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。由結(jié)果可知,與對照組相比,F(xiàn)F/VI組可顯著提高患者的ACT評分[WMD=0.63,95%CI(0.24,1.03),P=0.002]。其中,2組FF/VI對比ICS單藥提高患者ACT評分程度相當(dāng)[WMD=0.48,95%CI(-0.02,0.98)],但不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.057);6組與FF/VI對比ICS/LABA(BD),F(xiàn)F/VI組著提高患者ACT評分[WMD=0.68,95%CI(0.17,1.19)],結(jié)果具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。

        (3)0~24 h加權(quán)平均1秒用力呼氣量(wmFEV1)

        納入4個研究[14-15,17,19]共3 189例患者對wmFEV1進(jìn)行比較,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。與對照組相比,F(xiàn)F/VI組可顯著提高患者的wmFEV1[WMD=0.08,95%CI(-0.00,0.16),P=0.001]。其中,3組FF/VI對比ICS單藥,F(xiàn)F/VI組提高患者wmFEV1更顯著[WMD=0.09,95%CI(0.03,0.14)],具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002);而2組FF/VI對比ICS/LABA(BD),提高患者wmFEV1程度相當(dāng)[WMD=0.08,95%CI(-0.15,0.31)],但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.498)。

        (4)24 h無需藥物緩解百分比(rescue-free 24 h periods%)

        納入4個研究[15,17-19]共1 942例患者對rescue-free 24 h periods%進(jìn)行比較,采用固定效應(yīng)模型。由結(jié)果可知,F(xiàn)F/VI組可顯著提高患者的rescue-free 24h periods%[WMD=8.87,95%CI(5.77,11.97),P=0.029]。其中,3組FF/VI對比ICS單藥,F(xiàn)F/VI組提高患者rescue-free 24h periods %更顯著[WMD=11.47,95%CI(7.61,15.33)],有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000);而2組FF/VI對比ICS/LABA(BD),提高患者rescue-free 24h periods %程度相當(dāng)[WMD=4.13,95%CI(-1.09,9.34)],但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.121)。

        (5)24小時無癥狀百分比(symptom-free 24 h periods %)

        納入2個研究[15,18]共1 074例患者對symptom-free 24 h periods %進(jìn)行比較,采用固定效應(yīng)模型。由結(jié)果可知,F(xiàn)F/VI組可顯著提高患者的symptom-free 24h periods %[WMD=6.11,95%CI(2.18,10.03),P=0.002]。僅1組FF/VI對比ICS單藥對比,故不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較,僅進(jìn)行簡單描述,認(rèn)為FF/VI組可能具有優(yōu)勢;而2組FF/VI對比ICS/LABA(BD),提高患者symptom-free 24 h periods %程度相當(dāng)[WMD=4.80,95%CI(-0.16,9.76)],但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.058)。

        (6)清晨峰流速(morning PEF)

        納入3個研究[15,17,18]共1 492例患者對morning PEF進(jìn)行比較,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。由結(jié)果可知,F(xiàn)F/VI組可顯著提高患者的morning PEF[WMD=28.14,95%CI(18.21,38.06),P=0.000]。2組FF/VI對比ICS單藥和2組FF/VI對比ICS/LABA(BD)結(jié)果顯示,F(xiàn)F/VI組較對照組提高患者morning PEF更顯著,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[FF/VIvsICS:WMD=23.95,95%CI(5.33,42.56),P=0.012;FF/VIvsICS/LABA(BD):WMD=32.62,95%CI(26.71,38.52),P=0.000]。

        (7)夜間峰流速(evening PEF)

        納入3個研究[15,17,18]共1 492例患者evening PEF進(jìn)行比較,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。由結(jié)果可知,F(xiàn)F/VI組可顯著提高患者的evening PEF[WMD=24.20,95%CI(15.21,39.35),P=0.000]。2組FF/VI對比ICS單藥和2組FF/VI對比ICS/LABA(BD)結(jié)果顯示,F(xiàn)F/VI組較對照組提高患evening PEF更顯著,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[FF/VIvsICS:WMD=21.32,95%CI(3.30,39.35),P=0.020;FF/VIvsICS/LABA(BD):WMD=27.37,95%CI(21.53,33.21),P=0.000]。

        對次要療效評價指標(biāo)比較分析結(jié)果進(jìn)行匯總,如圖4所示。

        圖2 1秒用力呼氣量谷值森林圖

        圖3 哮喘控制測試評分森林圖

        圖4 其他療效結(jié)果森林圖

        2.3.2耐受性評價

        (1)治療相關(guān)不良反應(yīng)事件(treatment-related AEs)

        納入8個研究[13-20]8 348例患者對treatment-related AEs進(jìn)行比較,采用固定效應(yīng)模型。FF/VI組不增加患者的treatment-related AEs[RR=1.15,95%CI(0.98,1.36),P=0.000]。其中,進(jìn)行亞組分析,6組FF/VI對比ICS單藥和4組FF/VI對比ICS/LABA(BD)結(jié)果均顯示,F(xiàn)F/VI組與對照組相比并不增加患者發(fā)生treatment-related AEs的風(fēng)險,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[FF/VIvsICS:RR=1.16,95%CI(0.96,1.40),P=0.047;FF/VIvsICS/LABA(BD):RR=1.11,95%CI(0.79,1.58),P=0.000]。

        (2)所有不良反應(yīng)事件(AEs)

        納入9個研究[9,13-20]9 569例患者對AEs進(jìn)行比較,采用固定效應(yīng)模型。由結(jié)果可知,F(xiàn)F/VI組不增加患者的AEs[RR=1.03,95%CI(0.98,1.07),P=0.000]。其中,5組FF/VI對比ICS單藥和5組FF/VI對比ICS/LABA(BD)結(jié)果顯示,F(xiàn)F/VI組與對照組相比不增加患者發(fā)生AEs的風(fēng)險,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[FF/VIvsICS:RR=1.03,95%CI(0.99,1.08),P=0.002;FF/VIvsICS/LABA(BD):RR=1.00,95%CI(0.90,1.11),P=0.002]。

        (3)所有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(serious AEs)

        納入9個研究[9-10,13-14,16-20]8 768例患者對serious AEs進(jìn)行比較,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。FF/VI組不增加患者的serious AEs[RR=1.33,95%CI(0.82,2.15),P=0.000]。其中,6組FF/VI對比ICS單藥,F(xiàn)F/VI組使患者發(fā)生serious AEs的風(fēng)險增加[RR=1.61,95%CI(1.13,2.31)],具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022);而5組FF/VI對比ICS/LABA(BD),不增加患者發(fā)生serious AEs的風(fēng)險[RR=0.66,95%CI(0.22,1.95)],且不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.746)。

        對不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險差異比較結(jié)果匯總,如圖5所示。

        圖5 不良反應(yīng)事件結(jié)果森林圖

        2.3.3敏感性分析

        對所有10項(xiàng)評價指標(biāo)均逐一剔除各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析,分析結(jié)果改變均在可接受范圍內(nèi),即可認(rèn)為分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

        2.3.4發(fā)表偏倚

        對10項(xiàng)評價指標(biāo)均進(jìn)行Egger′s檢驗(yàn),結(jié)果顯示trough FEV1(P=0.421)、ACT評分(P=1.000)、wmFEV1(P=0.327)、rescue-free 24 h periods %(P=0.142)、symptom-free 24 h periods %(P=0.602)、morning PEF(P=0.497)、evening PEF(P=0.174)、AEs(P=0.421)、treatment-related AEs(P=0.325)和serious AEs(P=0.139)納入各項(xiàng)研究均不存在發(fā)表偏倚。

        3 總結(jié)與討論

        FF是一種新的ICS,其17-a糠酸酯的結(jié)構(gòu)不同于丙酸氟替卡松[23-24],使得FF與其他ICS相比具有更大的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合親和力[25-26],在人肺組織中具有高度保留、抗炎活動的持續(xù)時間更長的特點(diǎn)[27-28]。至于VI,有研究表明其可通過激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng),從而抑制平滑肌收縮,解除平滑肌痙攣[28],且其活性長達(dá)24 h,并具有高度β2受體選擇性。目前,大部分可供選擇的ICS/LABA制劑均為每日吸入2次的制劑,這使得FF/VI具有很大的潛在優(yōu)勢。故筆者對FF/VI治療哮喘的療效與耐受性進(jìn)行系統(tǒng)地回顧分析,評估其優(yōu)勢。

        在有效性方面,與對照組比較,F(xiàn)F/VI組能更顯著地改善哮喘患者的各項(xiàng)療效指標(biāo),且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在亞組分析中顯示,F(xiàn)F/VI組相較于單獨(dú)使用ICS組,除ACT評分與wmFEV1變化值2個指標(biāo)療效相當(dāng)外,其他指標(biāo)均具有療效優(yōu)勢;而相較于使用ICS/LABA(BD)組,在ACT評分、wmFEV1變化值、morning PEF、evening PEF具有療效優(yōu)勢,在其他療效指標(biāo)中療效相當(dāng)。故我們可以認(rèn)為,F(xiàn)F/VI組在治療哮喘患者療效上具有療效優(yōu)勢。

        在安全性方面,F(xiàn)F/VI主要副作用為頭痛,其次為上呼吸道感染、咳嗽等,其他嚴(yán)重副作用少。由上述分析結(jié)果顯示,F(xiàn)F/VI組與對照組比較,不增加治療treatment-related AEs、AEs和serious AEs的發(fā)生風(fēng)險,均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在亞組分析中,僅在serious AEs中顯示出FF/VI相對于單藥ICS有增加風(fēng)險的可能。故可以認(rèn)為FF/VI治療哮喘患者耐受性良好。

        綜上所述,F(xiàn)F/VI對患者的哮喘控制效果可能優(yōu)于單獨(dú)使用ICS及ICS/LABA(BD),且具有良好的耐受性。而FF/VI每日霧化吸入1次的給藥頻次,有助于提高患者的用藥依從性,進(jìn)而提升患者的哮喘控制水平,達(dá)到更好的治療效果。但由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限,故該系統(tǒng)評價結(jié)果需謹(jǐn)慎對待。同時,目前納入的研究多在歐美地區(qū)進(jìn)行,對象以白種人為主,未來可對人種之間的差異進(jìn)行分析研究,使藥物療效與耐受性研究更加精準(zhǔn)化。

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