陶志允， 林多華， 杜佩珍， 廖沛娜

新生兒敗血癥是威脅新生兒健康的重要疾病，其中B族鏈球菌（GBS）是常見的病原菌之一，臨床上可表現(xiàn)為新生兒肺炎、腦膜炎等，特別是合并有腦膜炎的新生兒，治療后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，嚴(yán)重者甚至威脅生命，是致死率、致殘率很高的疾病[1]。新生兒GBS感染主要通過母嬰傳播，特別是經(jīng)陰道分娩的新生兒[2]。白細(xì)胞介素6（IL-6）是機(jī)體免疫活動中重要的細(xì)胞因子，參與敗血癥的發(fā)生和發(fā)展。近年來已有研究指出，感染GBS的孕婦血清中IL-6的水平升高[3]。本研究分析了GBS敗血癥新生兒的臨床特點(diǎn)以及血清IL-6的表達(dá)水平，探討IL-6用于診斷新生兒敗血癥GBS和非GBS感染的可行性，現(xiàn)報(bào)道如 下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月-2018年12月在我院產(chǎn)科經(jīng)陰道分娩且患有敗血癥的新生兒167例，其中男79例，女88例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①新生兒血培養(yǎng)細(xì)菌生長，為GBS或非GBS；②經(jīng)陰道分娩，分娩時(shí)產(chǎn)婦未接受產(chǎn)鉗等輔助分娩方式；③胎齡≥35周；④出生時(shí)體重屬于正常范圍2 500～4 000 g；⑤臨床表現(xiàn)符合新生兒敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。新生兒敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①新生兒出生后72 h內(nèi)發(fā)?。虎跐M足以下4項(xiàng)中的至少2項(xiàng)：體溫升高＞ 38.5°C或降低＜36.0°C；呼吸增快＞50 次/min；心動過速＞180 次/min或過緩＜100 次/min；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高＞34×109/L或不成熟中性粒細(xì)胞比例＞ 0.1[4]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①新生兒出生時(shí)發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的先天性臟器功能不全，如先天性心臟病、肺動脈高壓、造血系統(tǒng)疾病等；②新生兒出生前已確診有宮內(nèi)感染；③孕產(chǎn)婦合并有其他生殖道感染；④孕婦在臨產(chǎn)時(shí)發(fā)生急性感染；⑤血培養(yǎng)結(jié)果除GBS陽性還合并有其他細(xì)菌感染。

1.4 血清IL-6檢測

入院時(shí)，采集新生兒的外周靜脈血1 mL，置于抗凝管內(nèi)，室溫下高速離心（3 600 r/min 10 min），收集上清液至-80 ℃暫時(shí)保存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA，南京森貝伽提供的人IL-6 ELISA試劑盒），檢測新生兒血清中IL-6水平，嚴(yán)格遵照試劑盒配套說明書進(jìn)行操作。

1.5 觀察指標(biāo)

收集新生兒的臨床特征資料，包括性別、胎齡、出生體重、Apgar評分，以及產(chǎn)婦分娩情況、臨床表現(xiàn)等，進(jìn)行兩組間比較。同時(shí)，對血清IL-6水平進(jìn)行比較，IL-6＞60 ng/L為高表達(dá)[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)后采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（率）表示，組間采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。血清IL-6對GBS感染的診斷價(jià)值由受試者工作特征（ROC）曲線進(jìn)行評價(jià)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分組及臨床特征比較

根據(jù)167例患兒血培養(yǎng)結(jié)果，將GBS感染新生兒納入GBS組（n=48，28.7%），感染其他細(xì)菌新生兒納入非GBS組（n=119，71.3%）。兩組新生兒的臨床特征比較：胎齡、出生體重、性別、Apgar評分等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；入院時(shí)患兒發(fā)熱、氣促、反射差等臨床表現(xiàn)差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而GBS組驚厥、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、喂養(yǎng)不耐受及病理性黃疸的發(fā)生率顯著高于非GBS組（P＜0.05）。回顧產(chǎn)婦分娩情況，GBS組胎膜早破＞18 h和前一胎感染GBS的發(fā)生率顯著高于非GBS組（P＜0.05）；而高齡產(chǎn)婦（＞35歲）、產(chǎn)褥期發(fā)熱和產(chǎn)婦產(chǎn)次兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組新生兒臨床特征比較Table 1 Clinical characteristics of neonatal septicemia caused by GBS or non-GBS pathogens

表1（續(xù)）Table 1（continued）

2.6 IL-6的血清表達(dá)

GBS組新生兒的血清IL-6水平顯著高于非GBS組（P＜0.05），且GBS組中IL-6高表達(dá)的新生兒比例顯著高于非GBS組（P＜0.05），見表2。根據(jù)ROC曲線可見，當(dāng)血清IL-6的表達(dá)閾值設(shè)定為64.599 ng/L，其對GBS診斷的特異度為0.639，靈敏度為0.667，曲線下面積為0.691，見圖1。

表2 兩組新生兒血清IL-6表達(dá)水平比較Table 2 Serum IL-6 level in neonatal septicemia caused by GBS or non-GBS pathogens

3 討論

圖1 血清IL-6診斷GBS和非GBS感染的ROC曲線Figure 1 ROC analysis of serum IL-6 in diagnosing GBS and non-GBS infection

新生兒敗血癥是由于病原菌侵入新生兒血液，并生長、繁殖、產(chǎn)生毒素造成全身炎性反應(yīng)。由于剛出生的新生兒免疫系統(tǒng)尚不成熟，對外來病原菌的抵抗力較差，極易發(fā)生感染，而感染發(fā)生后亦較難控制、易發(fā)生全身炎性反應(yīng)，因此，病情進(jìn)展較快、病死率高，是新生兒死亡的重要原因之一[6]。GBS是常見的人類條件致病菌，多寄居于直腸和陰道，研究指出，產(chǎn)婦在陰道分娩時(shí)有40.0%～70.0%的概率將GBS傳給新生兒，引起新生兒敗血癥、肺炎、腦膜炎等疾病，甚至造成新生兒死亡。部分新生兒雖然在感染GBS后存活，但造成了嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如智力障礙、腦積水等。GBS除了對新生兒有巨大影響外，對于孕婦，GBS感染可造成胎兒流產(chǎn)早產(chǎn)、胎兒發(fā)育不良、胎膜早破等[7-9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在我院新生兒科收治的敗血癥新生兒中，GBS感染率為28.7%，與既往的研究相似[10]。而通過比較GBS感染與非GBS感染患兒的臨床特征發(fā)現(xiàn)，GBS組新生兒驚厥、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、喂養(yǎng)不耐受及病理性黃疸的發(fā)生率顯著高于非GBS組（P＜0.05），其中GBS感染后對腦組織的損傷是其重要臨床特征。因此在臨床診療中，應(yīng)密切關(guān)注新生兒的腦組織和神經(jīng)系統(tǒng)情況，對于早期出現(xiàn)腦部病變或神經(jīng)系統(tǒng)異常的患兒，應(yīng)盡早予以相關(guān)干預(yù)，以期減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，降低新生兒致殘、致死率。

既往有研究認(rèn)為，生殖道GBS定植為新生兒感染GBS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而產(chǎn)婦年齡、產(chǎn)次、胎膜早破等與之無關(guān)[11]。但也有研究指出，胎膜早破＞18 h、胎齡＜37周等均為GBS感染高危因素[12]。而本研究結(jié)果顯示，除了生殖道GBS定植（即前一胎有GBS感染史），胎膜早破＞18 h也與新生兒感染GBS有關(guān)。雖然近年來，孕期GBS篩查已被廣泛推廣，但仍有很大一部分孕婦在圍產(chǎn)期未進(jìn)行GBS篩查，因此對于胎膜早破或既往有過新生兒GBS感染的產(chǎn)婦，無論有無產(chǎn)前GBS篩查結(jié)果，均應(yīng)預(yù)防性予以抗生素，減少產(chǎn)婦及新生兒GBS的感染。

IL-6是機(jī)體免疫系統(tǒng)中重要的細(xì)胞因子，由多種免疫細(xì)胞分泌，包括巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞等，其可以分化和降低由腫瘤壞死因子等引起的炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡；也可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子，抑制免疫功能。既往眾多研究指出，IL-6在新生兒敗血癥的發(fā)生發(fā)展中起到極其重要的作用，亦可作為早期的診斷指標(biāo)[13-14]。近年來，有研究指出，感染GBS的孕婦血清IL-6水平明顯升高，這主要是由于GBS感染促進(jìn)胎盤、絨毛膜、羊膜等細(xì)胞合成和分泌IL-6，并釋放入羊水和母血[15]。本研究比較了GBS感染與非GBS感染患兒之間的血清IL-6水平，結(jié)果顯示GBS感染新生兒的IL-6水平顯著高于非GBS感染新生兒，這可能與GBS釋放的溶血毒素能夠刺激IL-6的過度分泌，抑制巨噬細(xì)胞活性，從而導(dǎo)致炎性反應(yīng)加重有一定關(guān)系。除了IL-6以外，GBS感染也可以促進(jìn)包括降鈣素原、白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白等多種感染標(biāo)志物的分泌。但這些標(biāo)志物不能很好地鑒別是否為GBS感染。在本次研究中，對血清IL-6水平區(qū)別GBS感染與非GBS感染的價(jià)值，ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)IL-6的閾值設(shè)為64.599 ng/L，其對GBS診斷的特異度為0.639，靈敏度為0.667，曲線下面積為0.691。表明IL-6對鑒別是否GBS感染具有中等的特異度和靈敏度，雖不能作為診斷依據(jù)，但其表達(dá)水平高低對臨床診療仍具有一定參考價(jià)值。臨床上對于GBS敗血癥的診斷主要依靠血培養(yǎng)結(jié)果，耗時(shí)較長會延誤治療時(shí)機(jī)。因此，結(jié)合本次研究結(jié)果及GBS敗血癥的特點(diǎn)，建議對于敗血癥新生兒可早期行IL-6檢測，若血清IL-6高表達(dá)，提示感染GBS的可能性較高，可及時(shí)在廣譜抗生素治療的同時(shí)，著重予以抗GBS的抗生素治療，待血培養(yǎng)結(jié)果明確后再調(diào)整用藥，以盡快對GBS感染進(jìn)行干預(yù)，降低新生兒發(fā)生嚴(yán)重后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，提高治愈率。