顧史洋，魏 征，劉 澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

系統(tǒng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)約占成人非霍奇金淋巴瘤的3%，其共同病理特征為腫瘤細(xì)胞呈間變型大細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，伴CD30(Ki-1)高表達(dá)；根據(jù)間變淋巴瘤激酶(ALK)是否表達(dá)，病理亞型又可進(jìn)一步區(qū)分為ALK陽性及ALK陰性ALCL。在2016年WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類中，ALK陰性ALCL已被確立為獨(dú)立亞型[1]。ALCL異質(zhì)性較大，依據(jù)病理亞型、臨床特征及分子生物學(xué)標(biāo)志的差異，其病程經(jīng)過、治療反應(yīng)及預(yù)后差異較大[2-5]。

ALCL為侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤之一，治療方案以CHOP樣方案為基礎(chǔ)的一線化療居多。ALK狀態(tài)可能為其重要的預(yù)后因子，但ALK陽性及ALK陰性ALCL的生存分析結(jié)論不盡一致[6-8]。ALCL作為侵襲性淋巴瘤，發(fā)病時(shí)部分患者可伴有HLH，但罕有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析ALCL患者是否存在HLH與預(yù)后的關(guān)系。本研究旨在重點(diǎn)探討ALK陽性和ALK陰性患者的生存差異及預(yù)后因素分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科自2007年1月至2018年9月經(jīng)組織病理學(xué)確診的系統(tǒng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤患者。通過分析病例的臨床病理及生存等數(shù)據(jù)，比較ALK陽性與ALK陰性患者的臨床病理特征及生存等差異，進(jìn)而探討影響患者生存的可能影響因素。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)本院病理科醫(yī)師診斷或會(huì)診證實(shí)為ALCL；(2)患者治療前臨床基線資料及治療資料完整；(3)隨訪期不少于3月。

1.2 臨床資料采集 溯源和收集患者下列資料：(1)基于WHO 2016淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類的病理亞型，包括ALK陽性、ALK陰性及其他少見類型(原發(fā)皮膚間變大淋巴瘤以及隆胸相關(guān)型)間變大淋巴瘤。(2)患者基線資料，如年齡、性別、發(fā)病時(shí)有無B組癥狀、發(fā)病時(shí)有無噬血細(xì)胞綜合征(HLH)、臨床分期、T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(PIT)評(píng)分、國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)分、病程中是否累及中樞浸潤等。(3)患者的治療資料包括：一線治療方案，包括CHOP/CHOPE方案或高強(qiáng)度治療方案(BFM90/DA-EPOCH/HyperCVAD)。(4)患者的生存資料，包括無進(jìn)展生存(PFS)及總生存(OS)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行?；€資料采用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)(均值、中位數(shù)等)分析。對(duì)于組或亞組間連續(xù)性變量的比較，滿足正態(tài)分布的(如年齡)予以參數(shù)檢驗(yàn)，如Studentt(2組間)或one-way ANOVA檢驗(yàn)(3組及以上)；不服從正態(tài)分布的使用秩和檢驗(yàn)。組間或亞組間分類變量的比較則使用Pearsonχ2檢驗(yàn)。無進(jìn)展生存期(PFS)：定義為自治療之日，至任何有書面記錄的疾病進(jìn)展，或任何原因?qū)е碌乃劳龅臅r(shí)間間隔?？偵嫫?OS)：定義為自治療之日，至有書面記錄的任何原因?qū)е碌乃劳龅臅r(shí)間間隔?！皬?fù)發(fā)后PFS”特指自臨床客觀證實(shí)的復(fù)發(fā)之日，至任何有書面記錄的疾病再次進(jìn)展或任何原因?qū)е碌乃劳龅臅r(shí)間間隔?！皬?fù)發(fā)后OS”特指自臨床證實(shí)的復(fù)發(fā)之日至有記錄的任何原因?qū)е碌乃劳龅臅r(shí)間間隔。在生存分析中，采取Kaplan-Meier生存曲線及l(fā)og-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，采用Cox回歸進(jìn)行多因素分析。觀察結(jié)束而對(duì)象仍未發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡、或觀察對(duì)象在隨訪過程中失訪均作為截尾數(shù)據(jù)(censored)處理。上述檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線及治療數(shù)據(jù) 該研究共納入43例患者，所有患者均經(jīng)過2名病理科醫(yī)師根據(jù)WHO 2016淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類確診為間變大細(xì)胞淋巴瘤，其中ALK陽性21例，ALK陰性22例。ALK陽性患者與ALK陰性患者間的基線特征無顯著差異(表1)。本研究結(jié)果顯示，CHOP/CHOPE為患者一線治療的主要方案，占37例，其中有7例患者使用高強(qiáng)度一線方案如Hyper CVAD、BFM90或DA-EPOCH方案。僅1例患者病程中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及(表2)。統(tǒng)計(jì)分析示ALK陽性和陰性患者治療一線方案、中樞復(fù)發(fā)比例等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 ALCL患者基線資料

ALCL：間變大細(xì)胞淋巴瘤；ALK：間變淋巴瘤激酶；HLH：噬血細(xì)胞綜合征；PIT：T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)；IPI：國際預(yù)后指數(shù)

表2 ALCL患者治療情況

2.2 生存分析 本研究43例患者中位隨訪39.8個(gè)月，范圍在(3.2～126.8)個(gè)月；失訪3例。當(dāng)以ALK陽性，ALK陰性病理亞型分組后，組間PFS(P=0.257)、OS(P=0.242)亦未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ALK陽性估計(jì)的中位OS為54.4個(gè)月，ALK陰性估計(jì)的中位OS為55.7個(gè)月(圖1)。

2.3 復(fù)發(fā)患者生存情況 本研究中，ALK陽性及ALK陰性ALCL患者復(fù)發(fā)比例分別為7/21、 7/22，復(fù)發(fā)后的中位PFS分別是7.2個(gè)月、5.9個(gè)月，復(fù)發(fā)后的中位OS分別為9.8個(gè)月、9.2個(gè)月。生存分析顯示，無論是復(fù)發(fā)后組間PFS(P=0.621)，或復(fù)發(fā)后組間OS(P=0.813)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 ALK陽性及ALK陰性ALCL患者PFS及OS分析

2.4 單因素及多因素分析 將總體患者群以各基線臨床因子分層后，單因素生存分析提示：僅在患者發(fā)病時(shí)是否存在噬血細(xì)胞綜合征(HLH)，PFS及OS差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)病時(shí)不伴HLH的患者，中位PFS為67.03個(gè)月，中位OS為73.59個(gè)月；而伴HLH者，中位PFS僅為8.58個(gè)月，中位OS僅為28.08個(gè)月(PFS：P=0.005；OS：P=0.018)，見圖2。而以其他各基線因素分層后，組間生存仍均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以治療資料分層后，無論是總體或ALK陽性/陰性組間比較，其是否使用高強(qiáng)度治療的一線方案、是否中樞累及的患者，其PFS及OS亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異。

組間生存數(shù)據(jù)的多因素分析結(jié)果示，發(fā)病時(shí)是否伴HLH為影響PFS之獨(dú)立預(yù)后因子(P=0.013)，但非影響OS之獨(dú)立預(yù)后因子(P=0.228)。其他臨床基線因素及治療方案的不同，在多因素分析中，均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

圖2 患者發(fā)病時(shí)HLH狀態(tài)的生存分析

臨床特征PFSP值HR(95%CI)OSP值HR(95%CI)性別0.6210.4212.7420.7040.2214.251年齡0.5870.3513.7870.5140.4678.528臨床分期0.6680.3002.1610.8380.2193.423骨髓累及與否0.1930.21412.3740.2800.1745.992結(jié)外受累≥2處0.6870.1402.8250.3890.0702.335ECOG評(píng)分0.3070.4635.2190.5210.2143.277乳酸脫氫酶0.5960.2627.2400.3910.1711.909B組癥狀與否0.1400.0121.8640.6680.02211.632HLH與否0.013*1.767132.6910.2280.46325.280一線治療方案0.5950.2442.2480.7880.2053.328

3 討 論

本中心43例患者基線特征示，ALK陰性患者22例，ALK陽性患者21例，分別占同期收治所有淋巴瘤患者的1.72%和1.64%?；仡櫸墨I(xiàn)，李小秋等[4]對(duì)國內(nèi)多中心10 002例淋巴瘤亞型分布統(tǒng)計(jì)提示，ALK陽性患者占157例(1.57%)，ALK陰性患者占90例(0.90%)，本中心ALK陰性ALCL患者比例較文獻(xiàn)報(bào)道稍高。既往文獻(xiàn)提示[2-3,5]，ALK陰性的ALCL患者其年齡較ALK陽性患者高，而本中心數(shù)據(jù)顯示，ALK陽性或陰性患者的年齡分布并無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。本中心上述基線數(shù)據(jù)能否反映中國ALCL患者人群的特征，尚待更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

已有較多文獻(xiàn)探索了ALK狀態(tài)與ALCL患者預(yù)后的關(guān)系：Hapgood等[6]曾報(bào)道，ALK陽性ALCL患者的預(yù)后顯著優(yōu)于ALK陰性患者，其5年OS分別為：70%～89%及15%～58%。但亦有研究展示了不同的結(jié)論：Savage的一項(xiàng)納入了來自北美、歐洲、亞洲等22個(gè)研究機(jī)構(gòu)的1 314例患者的回顧性研究[7]示，當(dāng)年齡(40歲以上)、分期等因素相似的前提下，ALK陽性患者和ALK陰性患者的預(yù)后無顯著差異。法國GELA研究[8]顯示，小于40歲患者亞組中，ALK陽性及ALK陰性患者的8年OS分別為81%及88%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。在本組患者中的分析顯示，ALK陽性ALCL預(yù)期中位OS為54.4個(gè)月，而ALK陰性ALCL的預(yù)期中位OS為55.7個(gè)月，兩者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(P=0.242)。組間復(fù)發(fā)病例的比例，以及兩組病例復(fù)發(fā)后PFS及OS亦未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。在不同的性別、年齡、臨床分期、PIT積分、IPI積分，有無B組癥狀及一線治療方案分層中，ALK陽性ALCL與ALK陰性ALCL總生存及復(fù)發(fā)后生存均無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。

在本研究中，有7例患者發(fā)病時(shí)伴HLH。發(fā)病時(shí)伴HLH的ALCL患者預(yù)計(jì)中位生存時(shí)間僅28.08個(gè)月，與發(fā)病時(shí)不伴HLH的患者相比(預(yù)計(jì)中位生存時(shí)間73.59個(gè)月)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。既往對(duì)于ALCL合并HLH雖有個(gè)例報(bào)告[9]，但罕有研究報(bào)告分析發(fā)病時(shí)是否合并HLH與ALCL生存及預(yù)后的相關(guān)性。本研究單因素分析提示，發(fā)病時(shí)伴HLH與否是PFS及OS的影響因素；多因素分析提示發(fā)病時(shí)伴HLH是PFS的獨(dú)立預(yù)后不良影響因素。進(jìn)一步分析合并HLH亞組患者的資料，提示該組患者中位年齡為48歲；女性2例，男性5例；ALK陽性患者4例，ALK陰性患者3例；分期Ⅲ期2例，Ⅳ期5例；PIT積分2分2例，3分3例，4分2例；IPI評(píng)分2分1例，3分2例，4分4例。治療方案均為CHOP/CHOPE方案。伴HLH患者上述基線臨床及治療特征與不伴HLH患者間均衡可比(P>0.05)，提示了排除了混雜因素后，HLH可能仍為影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。該推論尚需更大樣本量的數(shù)據(jù)以及多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步加以驗(yàn)證，并須進(jìn)一步探索HLH影響患者預(yù)后可能的病理生理及分子生物學(xué)機(jī)制。

本中心對(duì)2007年1月～2018年9月43例ALCL患者的病理、臨床及生存等資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)：ALK陽性及ALK陰性ALCL患者生存無顯著差異；單因素及多因素分析提示發(fā)病時(shí)是否存在HLH可能是影響患者生存的預(yù)后因素。上述推論尚須積累更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析或佐證，并可進(jìn)一步探索相關(guān)分子標(biāo)志物與預(yù)后的關(guān)系。