牟 艷，黃嘉楠，韋素蘭，葉 伶，金美玲*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200040 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200032

支氣管哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病。全球目前約有3億哮喘患者，每年約有25萬哮喘患者死亡[1]。哮喘可以發(fā)生在任何年齡，其嚴(yán)重程度也不盡相同，目前存在較多的漏診、誤診情況。以往研究多集中于兒童時(shí)期發(fā)病的過敏性哮喘，目前越來越多的研究關(guān)注成人新發(fā)哮喘這一特殊表型[2]。相比早發(fā)型哮喘，成人晚發(fā)型哮喘盡管病程短，但是肺功能更差、控制不佳、預(yù)后更差[3]。因此，早期就診、早期規(guī)范化診斷與治療，特別是實(shí)施有效的管理對提高哮喘控制水平、改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后具有重要意義。本研究回顧性分析了近年在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的成年發(fā)病且新診斷為哮喘的患者的臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)師對成人新發(fā)哮喘的認(rèn)識(shí)，以早期診斷、及時(shí)治療，從而改善其預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年8月至2016年8月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的成年發(fā)病且新診斷的哮喘患者共135例。入組標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)》[4]，包括：(1)成年發(fā)病且新診斷的哮喘患者；(2)能配合肺功能、呼出氣一氧化氮(fractionalexhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)、血清總IgE和血清特異性IgE等檢測；(3)入組患者的胸部X線或胸部CT未見明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)兒童時(shí)期發(fā)病，成年后再次發(fā)病的患者；(2)患有其他呼吸系統(tǒng)疾病，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘慢性阻塞性肺疾病重疊、肺動(dòng)脈高壓等；(3)入組前4周有上呼吸道感染或肺部感染史者；(4)合并其他嚴(yán)重疾病。該項(xiàng)研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；入組患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測方法 詳細(xì)記錄入組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料(性別、年齡、哮喘病史、家族史)、過敏狀態(tài)(過敏史，F(xiàn)eNO、血清總IgE、血清特異性IgE水平)、哮喘急性加重因素、哮喘嚴(yán)重程度分級(jí)、哮喘控制測試(asthma control test, ACT)問卷及評分、肺功能及療效等?；颊呷朐汉螅陟o息狀態(tài)下先行FeNO測定，再行肺功能檢測，并在同日行血清總IgE和血清特異性IgE檢測。

1.2.1 血清總IgE和特異性IgE檢測 抽取患者外周靜脈血3～5 mL，1 000×g離心10 min，分離血清后立即檢測或置于-20℃冰箱保存。使用特異性IgE抗體定量檢測試劑盒(德國 FOOKE 公司)及 AP22 Speedy 全自動(dòng)酶免分析系統(tǒng)(意大利DAS公司)，通過酶聯(lián)免疫捕獲法檢測患者血清中的總IgE及19種特異性IgE抗原(屋塵螨、粉塵螨、屋塵、貓上皮、狗毛、普通豚草、艾蒿、德國小蠊、青霉菌、煙曲霉、鏈格孢霉、梧桐、柳絮、蛋清/蛋黃、奶、蝦、花生、鱈魚、螃蟹)。

1.2.2 肺功能檢查 使用MasterScreen PFT型號(hào)(德國Jaeger公司)肺功能儀進(jìn)行肺功能檢測，由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肺功能室技師操作。主要檢測指標(biāo)包括第1秒用力肺活量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)和第1秒用力肺活量與預(yù)測值的比值(FEV1%pred)。支氣管舒張?jiān)囼?yàn)按照美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ATS/ERS)推薦的操作方法，F(xiàn)EV1絕對值增加≥200 mL且改善率≥12%為陽性[5]。

1.2.3 FeNO檢測 采用瑞典Aerocrine AB公司生產(chǎn)的NIOX MINO型號(hào)FeNO分析儀。該設(shè)備的測定程序符合ATS/ERS推薦的 FeNO測量標(biāo)準(zhǔn)[6]：呼氣流速要求(50±5)mL/s，取2次測定值(差異<5%)或3次測定值(差異<10%)的平均值，計(jì)量單位為ppb(1 ppb=1 μL/m3)。

2 結(jié) 果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 2015年8月至2016年8月共入組成年發(fā)病且新診斷的哮喘患者135例。其中，男性68例、女性67例，年齡20～68歲，平均年齡(43±12)歲。135例患者中，44例(32.59%)有吸煙史；112例(82.96%)來自城市，23例(17.04%)來自農(nóng)村；33例(24.44%)有家族哮喘史。

2.2 過敏狀態(tài)

2.2.1 過敏史 135例哮喘患者中，77例(57.03%)有過敏史，其中62(45.93%)有過敏性鼻炎。其中以塵螨過敏最常見(30例，38.96%)、食物過敏次之(11例，14.29%；部分患者過敏原不詳(表1)。

表1 77例患者的主要過敏原

2.2.2 血清總IgE及特異性IgE檢測 135例哮喘患者均進(jìn)行血清總IgE檢測，其中89例(65.93%)血清總IgE升高，為(0.13～981.13) U/mL，平均(204.32±26.67)U/mL。有79例(58.52%)患者行特異性IgE抗原檢測，其中陽性患者共36例(45.57%)，以粉塵螨(25例，69.44%)和屋塵螨(23例，63.89%)常見(表 2)。

表2 36例特異性IgE檢測陽性患者的過敏原

2.3 哮喘急性加重誘因 135例哮喘患者中，哮喘加重因素主要包括氣溫變化及呼吸道感染(77例)，接觸化學(xué)試劑或煙霧(37例)，接觸塵螨(16例)，花粉(6例)，情緒波動(dòng)(15例)。

2.4 肺功能及FeNO 135例哮喘患者均進(jìn)行了肺功能檢查，其中FEV1%ped≥80%者有73例，F(xiàn)EV1%ped<80%者有62例；111例支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性，24例陰性。FeNO為10～657 ppb，平均(92.19±83.97)ppb。

2.5 哮喘嚴(yán)重程度及控制情況 根據(jù)哮喘嚴(yán)重程度分級(jí)，其中處于間歇狀態(tài)者8例、輕度持續(xù)者19例、中度持續(xù)者17例、重度持續(xù)者91例。根據(jù) ACT問卷評分，其中哮喘控制良好(20～25分)者6例，哮喘控制不佳(16～19分)者63例，哮喘控制很差(5～15分)者66例。

2.6 FeNO與血清總IgE、FEV1的相關(guān)性 135例哮喘患者中，F(xiàn)eNO與血清總IgE無相關(guān)性；77例過敏性哮喘患者中，F(xiàn)eNO與血清總IgE正相關(guān)(r=0.245，P<0.05；圖1)。135例哮喘患者中，F(xiàn)eNO與FEV1無相關(guān)性；77例過敏性哮喘患者中，F(xiàn)eNO和FEV1無相關(guān)性。

2.7 治 療 135例新診斷哮喘患者中，63例予布地奈德福莫特羅和白三烯受體拮抗劑，42例予布地奈德福莫特羅，16例予倍氯米松福莫特羅，7例予沙美特羅替卡松，1例予布地奈德治療，6例重度持續(xù)者予布地奈德福莫特羅及強(qiáng)的松(強(qiáng)的松5～10 mg，3次/d，口服5～7 d)。

圖1 過敏性哮喘患者FeNO與血清總IgE的相關(guān)性

2.8 隨 訪 治療期間每月電話隨訪患者用藥情況。用藥3個(gè)月后，ACT問卷評估哮喘控制情況，并復(fù)查肺功能、FeNO。除失訪的32例患者外，103例患者中，58例哮喘控制良好，39例哮喘控制不佳，6例哮喘控制很差。治療3個(gè)月后，患者的肺功能改善[FEV1%pred：(91.87±16.50)%vs(80.87±20.90)%]，F(xiàn)eNO降低[(57.59±23.98)%vs(92.19±83.97) U/mL]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

2016年支氣管哮喘防治指南[7]對哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)作了修改，強(qiáng)調(diào)診斷哮喘要有典型的臨床癥狀、體征以及可變氣流受限的客觀依據(jù)。其中，客觀依據(jù)符合以下3條之一即可：(1)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；(2)支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性；(3)呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)平均每天晝夜變異率大于10%，或周變異率>20%。本研究患者均于新版指南發(fā)布前入組，故診斷仍按2008年標(biāo)準(zhǔn)。

哮喘是一種異質(zhì)性疾病，包括多種表型，其中發(fā)病年齡是區(qū)分哮喘表型的一項(xiàng)重要因素[8]。以往認(rèn)為哮喘主要在童年期發(fā)病，然而現(xiàn)在越來越多發(fā)生于成人。研究[9]發(fā)現(xiàn)，在美國，成人哮喘是40歲以上婦女最主要的哮喘表型。成年發(fā)病哮喘患者的發(fā)病機(jī)制及炎癥特點(diǎn)與童年發(fā)病哮喘患者不同[10]。而且，由于人均壽命的延長，成年發(fā)病哮喘發(fā)病率逐漸增加，已成為臨床上重要的哮喘表型，近年來受到越來越多的關(guān)注。

成人哮喘的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，其危險(xiǎn)因素主要包括接觸致敏物或刺激性物質(zhì)、肥胖、藥物因素、鼻炎、吸煙、環(huán)境污染物、呼吸道感染和心理壓力等[11]。吸煙能加重哮喘，加速成人哮喘患者肺功能的下降。本研究中，135例成人新發(fā)哮喘患者中，有吸煙史者共44例(32.59%)，鼻炎者62例(45.93%)，提示吸煙及鼻炎是成人哮喘的危險(xiǎn)因素。

哮喘的加重因素主要包括呼吸道感染、化學(xué)試劑、煙霧、氣溫變化、情緒波動(dòng)、塵螨和花粉等。成人哮喘患者最常見的過敏原仍然是粉塵螨和屋塵螨。135例哮喘患者中，有89例血清總IgE升高，平均 (204.32±26.67)U/mL、FeNO平均(92.19±83.97)ppb，而且過敏性哮喘患者的FeNO與血清總IgE正相關(guān)。

成年發(fā)病且新診斷的哮喘患者中，以ACT評分差、重度持續(xù)者居多，說明這些哮喘患者病程短，病情較重，在規(guī)范化治療前控制水平差。但是，該類患者在規(guī)范化治療3個(gè)月后ACT評分明顯改善，肺功能及FeNO均較治療前明顯改善。因此，對于成年發(fā)病且新診斷的哮喘患者，及早識(shí)別、早期就診、及時(shí)規(guī)范化治療，對提高哮喘控制水平、改善患者生存質(zhì)量及預(yù)后具有重要意義。