毛長青，王 蕾，金惠良，李 峰，陳騰飛，高秋鳳，姜 甫，杜律律，李 纓

上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院腎臟科，上海 201800

紅細胞體積分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)是紅細胞形態(tài)學(xué)指標(biāo)，屬于全血成分計數(shù)的組成部分，可準(zhǔn)確快速反映紅細胞大小的異質(zhì)性，既往主要用于貧血診斷。近年來研究[1]發(fā)現(xiàn)RDW是慢性心血管疾病人群和普通人群死亡預(yù)后的強預(yù)測因子。在透析人群研究中也發(fā)現(xiàn)RDW可受多種因素影響而顯著異常[1]，且與透析患者人群死亡預(yù)后密切相關(guān)[2]。

目前我國透析人群快速增長，特別是老年透析患者比例日益增加，改善老年透析患者預(yù)后是腎臟病領(lǐng)域面臨的嚴峻挑戰(zhàn)?；赗DW在既往研究中和預(yù)后良好的相關(guān)性以及對其機制的初步探討，我們預(yù)測該指標(biāo)在老年尿毒癥透析人群中可具有較高臨床價值。為此，本研究通過調(diào)查老年血液透析人群中RDW，了解其分布情況及影響因素，并通過隊列研究了解該人群預(yù)后與RDW之間的聯(lián)系，探討RDW對老年血液透析患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性入選2017年7月至12月期間于上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院血液凈化中心接受治療的老年維持性血液透析患者，入院患者年齡≥65周歲，透析齡大于3個月，病情穩(wěn)定，透析處方為每周透析3次，每次4～5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷合并造血系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性骨髓瘤、純紅細胞再障、巨幼細胞性貧血等；(2)營養(yǎng)不良，血清白蛋白水平小于正常值低限35 g/L；(3)肝臟功能障礙導(dǎo)致鐵利用障礙；(4)4周內(nèi)曾臨床診斷為失代償性心功能不全；(5)活動性感染。本研究經(jīng)嘉定區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)備案。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況及病史收集 記錄患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)等一般資料以及腎臟基礎(chǔ)病變、透析齡、血管通路類型、24 h尿量、每周促紅細胞生成素(EPO)用量、透析前血壓、透析間期體質(zhì)量增加比例等透析治療相關(guān)資料。血壓測量以透析開始前休息至少15 min后以水銀式血壓計測量患者非內(nèi)瘺側(cè)上肢肱動脈血壓，連續(xù)測量3次取平均值為最終結(jié)果。

1.2.2 實驗室檢查資料 所有患者均于周中透析前檢測血常規(guī)(包括RDW)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血尿酸(blood uric acid，UA)、血電解質(zhì)、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)、鐵蛋白(ferritin)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation, TSAT)、全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)。并于透析后檢測腎功能并計算spKt/V。

血常規(guī)(包括RDW)指標(biāo)應(yīng)用XE-2100全自動血常規(guī)檢測儀(SYSMEX，日本，RDW正常值上限14.4%[3])檢測。血生化指標(biāo)應(yīng)用HITCH-7080全自動生化分析儀(HITCH，日本)檢測。spKt/V以Daugirdas二代校正公式計算。

1.2.3 預(yù)后指標(biāo) 所有患者均隨訪12個月。隨訪截止至2018年12月31日。生存時間包括終點數(shù)據(jù)和終檢數(shù)據(jù)。終點數(shù)據(jù)定義為在隨訪期間發(fā)生主要和次要終點事件的生存時間。主要終點事件定義為死亡。次要終點事件定義為各類型心腦血管事件，包括心源性猝死、各類型腦卒中、需急診或住院治療心肌梗死、需急診或住院治療的失代償性心功能不全。終檢數(shù)據(jù)定義為在隨訪期間發(fā)生終檢事件的生存時間。終檢事件包括隨訪截止時繼續(xù)透析、腎移植、好轉(zhuǎn)或治愈而停止透析、失訪。

生存曲線分析應(yīng)用Kaplan-Meier方法，用log-rank進行生存曲線顯著性檢驗比較。運用Cox回歸進行單因素分析，以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素進行Cox回歸模型多因素分析，采用以基于偏最大似然估計的向前逐步回歸法篩選影響患者臨床轉(zhuǎn)歸的獨立預(yù)后因素。雙側(cè)P值<0.05定義為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本臨床資料 共128例患者入選本研究，其中男性48例(37.5%)，女性80例(62.5%)，年齡(69.2±6.2)歲，透析齡(64.3±42.5)個月，體質(zhì)指數(shù)(23.56±3.89)kg/m2。基礎(chǔ)腎臟疾病構(gòu)成為慢性腎小球腎炎83例(64.8%)，糖尿病腎病22例(17.2%)，高血壓腎硬化12例(9.4%)，多囊腎5例(3.9%)，其他原因6例(4.7%)。殘存尿量統(tǒng)計：無尿115例(89.8%)，少尿13例(10.2%)。血管通路類型構(gòu)成為自體動靜脈內(nèi)瘺120例(93.8%)，深靜脈留置導(dǎo)管8例(6.2%)。整組患者周中透析前血壓測定為收縮壓(144.1±13.9)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(80.5±12.7) mmHg。整組患者透析間期體質(zhì)量增長比例為(4.5±1.8)%。

整組患者檢查結(jié)果顯示RDW為(16.24±2.22)%，中位數(shù)15.1%。整組患者實驗室檢查結(jié)果見表1。

表1 患者實驗室檢查結(jié)果

2.2 老年維持性血液透析患者RDW的相關(guān)影響因素分析 整組患者RDW為(16.24±2.22)%，中位數(shù)15.1%。其中105(82.0%)例患者RDW水平超過檢測儀器參考值上限14.4%。以性別、原發(fā)疾病、血管通路類型、殘存尿量等分類變量為標(biāo)準(zhǔn)對患者進行分組，比較各組間RDW水平，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

以RDW為應(yīng)變量，其余臨床指標(biāo)為自變量，作Pearson線性相關(guān)分析。結(jié)果提示RDW與透析齡(r=0.151,P=0.01)、每周EPO劑量(r=0.291,P<0.001)、透析間期體質(zhì)量增長比例(r=0.256,P<0.001)、hsCRP(r=0.295,P<0.001)顯著正相關(guān)。RDW與血清白蛋白(r=-0.241,P<0.001)顯著負相關(guān)，與其余臨床指標(biāo)之間無顯著相關(guān)性。

以RDW為X軸，血紅蛋白為Y軸，繪制散點圖，觀察提示二者無明顯線性相關(guān)。將血紅蛋白(Hb)連續(xù)變量以33%、66%數(shù)值為截點，分成低值組[78～103(91.9±10.5) g/L,n=42]、中值組[106～116(109.9±3.19) g/L,n=42]和高值組[117～135(122.5±8.7) g/L,n=43]，并比較3組之間RDW差異。結(jié)果提示，Hb低值組和Hb高值組的RDW水平均明顯高于RDW中值組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。Hb低值組和Hb高值組之間RDW水平無顯著差異。進一步以血紅蛋白為自變量，以RDW為因變量，分別擬合線性方程、二次方程、三次方程、對數(shù)方程和logistic方程曲線模型，結(jié)果提示二次方程(R2=0.098，b0=24.913，b1=-0.218，b2=0.001)曲線擬合優(yōu)度最佳，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

2.3 老年血液透析患者RDW相關(guān)因素的多元線性逐步回歸模型分析 以RDW為因變量，相關(guān)其他臨床指標(biāo)為自變量，建立多元線性逐步回歸模型，結(jié)果提示RDW與血清白蛋白顯著負相關(guān)(β=-0.145,P=0.033)，RDW與每周EPO劑量顯著正相關(guān)(β=0.010，P=0.003)。

2.4 RDW水平對老年維持性血液透析患者12個月內(nèi)終點事件的影響 以RDW值中位數(shù)15.1%將患者分成RDW高值組(RDW>15.1%，n=64)和低值組(RDW≤15.1%，n=64)，并對所有患者進行12個月隨訪。整組患者共128例均在單中心完成隨訪，無失訪和退出病例。

12個月隨訪期內(nèi)，RDW低值組死亡2例(3.1%)，死亡原因為嚴重感染1例，心功能衰竭1例。RDW高值組死亡4例(6.2%)，死亡原因為心源性死亡3例(心源性猝死1例，心功能衰竭2例)、嚴重感染1例。兩組患者生存率差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義。12個月隨訪期間發(fā)生各類型心腦血管事件36例次，其中RDW高值組26例次(腦卒中2例次、需急診或住院治療心肌梗死4例次、需急診或住院治療的失代償性心功能不全20例次)，RDW低值組10例次(腦卒中1例次、需急診或住院治療心肌梗死4例次、需急診或住院治療的失代償性心功能不全5例次)。應(yīng)用Kaplan-Meier法分析兩組患者次要事件發(fā)生率差異，通過log-rank法比較結(jié)果顯示RDW高值組患者生存率顯著低于RDW低值組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(log-rank=16.224，P<0.001)。

2.5 維持性血液透析患者預(yù)后Cox回歸模型分析 以次要終點事件為標(biāo)準(zhǔn)，將患者分成事件組和對照組，行Cox單因素分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者臨床心腦血管事件次要終點事件預(yù)后的相關(guān)因素為患者血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、紅細胞體積分布寬度(RDW)和透析間期體質(zhì)量增加(IDWG)比例(P<0.05)。進一步行Cox多因素比例風(fēng)險回歸模型中進行分析，發(fā)現(xiàn)患者紅細胞體積分布寬度RDW(HR=1.231,P=0.015)和血清白蛋白水平(HR=0.964,P<0.001)是維持性血液透析患者死亡獨立預(yù)測因子(P<0.05)。單因素Cox回歸顯示RDW水平與12個月內(nèi)心腦血管事件正相關(guān)，血紅蛋白、血清白蛋白和12個月內(nèi)心腦血管事件負相關(guān)。多因素Cox回歸結(jié)果顯示：RDW(HR=1.613,P=0.015)、血清白蛋白水平(HR=0.964,P<0.001)是老年維持性血液透析患者12個月內(nèi)心腦血管事件的獨立預(yù)測因素。

3 討 論

紅細胞體積分布寬度代表紅細胞體積異質(zhì)性，是紅細胞分化和增生過程中多種因素共同影響的結(jié)果。尿毒癥血液透析患者均不同程度存在EPO水平不足、造血原料特別是鐵缺乏、透析過程中血液丟失等，即使通過醫(yī)療干預(yù)維持血紅蛋白水平在目標(biāo)范圍內(nèi)，其紅細胞異質(zhì)性較正常人群仍顯著增加。Chen等[2]研究發(fā)現(xiàn)透析患者中RDW異常比例可高達67.7%，且與年齡顯著正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，以RDW檢驗正常值上限14.4%為標(biāo)準(zhǔn)[3]，老年透析患者RDW異常比例可高達82.4%，進一步證實了這點。

傳統(tǒng)觀點認為造血原料如鐵缺乏、溶血、輸血等是造成RDW升高的主要原因，因此綜合評價平均紅細胞體積MCV和紅細胞體積分布寬度RDW可作為貧血鑒別診斷的重要依據(jù)[4]。尿毒癥血液透析患者中常存在不同程度的貧血，特別是缺鐵性貧血十分常見，因此在透析患者中RDW的異常及其與鐵缺乏之間的關(guān)系很早即為人們所認識。Docci等[5]發(fā)現(xiàn)在RDW增高的血液透析患者中，鐵劑補充可引起血紅蛋白升高和RDW的下降。Morgan等[6]研究也發(fā)現(xiàn)，血液透析患者中RDW升高反映鐵缺乏的敏感性可高達89%，但進一步研究亦發(fā)現(xiàn)其特異性僅為45%，提示在透析患者中RDW并非僅與鐵缺乏有關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)RDW異常和鐵蛋白水平相關(guān)，這可能和本研究中絕大部分病例均在使用鐵劑有關(guān)。

本研究將血紅蛋白以絕對值高低為標(biāo)準(zhǔn)等分成高、中、低3組，發(fā)現(xiàn)RDW在Hb中值組(101～111 g/L)最低，而在Hb高值組和Hb低值組則明顯升高，提示二者之間關(guān)系呈“U”形曲線，在進一步曲線擬合中也證實了二次方程曲線能夠擬合二者之間關(guān)系。已有研究證實，在CKD患者中將血紅蛋白的目標(biāo)值制定過高并不能將改善預(yù)后，反而可能增加患者腦卒中等并發(fā)癥的發(fā)生率。進一步研究則提示，不良預(yù)后更多與高EPO劑量有關(guān)。本研究結(jié)果提示，透析患者的血紅蛋白如處在較為合理的范圍內(nèi)，其紅細胞異質(zhì)性指標(biāo)RDW-CV水平也相對更佳。這可能為我們評價腎性貧血的治療效果提供了新的參考標(biāo)準(zhǔn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，RDW在老年血液透析患者和每周EPO劑量正相關(guān)，多元線性逐步回歸模型發(fā)現(xiàn)每周EPO劑量與RDW顯著正相關(guān)。這提示EPO的劑量是造成透析患者RDW異常的可能原因。EPO不足可分為絕對和相對兩類，前者常易為臨床識別及時干預(yù)，而后者則由于多種因素影響機體對EPO的反應(yīng)性。各種原因?qū)е碌墓撬柙煅δ艿秃臀⒀装Y狀態(tài)均會導(dǎo)致透析患者EPO抵抗。如年齡可顯著影響骨髓本身造血功能，透析患者不同程度的微炎癥狀態(tài)不僅可直接抑制骨髓造血功能，也可影響患者對EPO的反應(yīng)[7]，并通過紅細胞表面炎癥因子受體等途徑影響紅細胞生成[8]。本研究發(fā)現(xiàn)血清白蛋白、hs-CRP水平、透析齡等因素和RDW正相關(guān)，為上述機制提供了佐證?？紤]到本研究中所有對象的EPO平均水平不低，這提示在老年透析患者中，EPO抵抗是造成RDW異常的主要原因，RDW水平可作為評價是否存在EPO抵抗的重要參考，在臨床實踐中應(yīng)對RDW升高患者中可能存在的影響EPO反應(yīng)的因素應(yīng)給予足夠關(guān)注。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW和慢性心功能不全[9]、冠狀動脈粥樣硬化[10]、原發(fā)性高血壓[11]等諸多心血管疾病人群的不良預(yù)后相關(guān)。在普通人群中，RDW也與心血管事件及死亡風(fēng)險相關(guān)[10,12]。Chen等[2]研究發(fā)現(xiàn)RDW升高導(dǎo)致血液透析患者死亡風(fēng)險增加相關(guān)，其機制推測可能與下列因素有關(guān)，(1)慢性炎癥機制：RDW與透析患者機體慢性炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，后者則與透析患者預(yù)后不良相關(guān)。(2)營養(yǎng)不良機制：RDW升高患者多伴有營養(yǎng)不良問題，如鐵、維生素B12、葉酸等缺乏，臨床可表現(xiàn)為營養(yǎng)狀態(tài)的缺乏。本研究中也發(fā)現(xiàn)血清白蛋白水平和RDW水平密切相關(guān)，且白蛋白本身也和預(yù)后相關(guān)。(3)氧化應(yīng)激機制：研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激能通過干擾紅細胞生成導(dǎo)致紅細胞半衰期縮短、膜穩(wěn)定性和攜氧能力降低，臨床檢測發(fā)現(xiàn)上述機制可導(dǎo)致紅細胞體積異質(zhì)性即RDW增高。上述機制在慢性透析患者中可同時存在，相互作用，最終導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險增加。本研究未發(fā)現(xiàn)RDW和老年透析患者死亡預(yù)后相關(guān)，可能和本研究在入選患者時候已經(jīng)剔除了營養(yǎng)不良和病情不穩(wěn)定的患者，同時本研究所納入樣本量偏小，隨訪期僅12個月等多種因素有關(guān)。有待于在將來通過延長隨訪時間，擴大樣本量以進一步完善。

本研究發(fā)現(xiàn)次要終點事件即心腦血管事件發(fā)生率顯著相關(guān)，和前述普通人群的研究結(jié)果類似。心血管事件是造成透析患者死亡的首要原因，既往在尿毒癥透析人群的研究中預(yù)測心血管事件多關(guān)注透析間期容量增加、左心室低射血分數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、紐約心臟病學(xué)會心功能分級和血清心臟標(biāo)志物等因素，但在臨床實踐中，定期全面系統(tǒng)的完成上述指標(biāo)評估操作上存在難度，有必要尋找相對簡潔方式篩查患者。已有研究發(fā)現(xiàn)在心功能不全患者中，RDW水平與左心室射血分數(shù)、左室舒張末充盈壓、紐約心臟學(xué)會心功能分級以及心臟標(biāo)志物顯著相關(guān)[13-15]。本研究中發(fā)現(xiàn)RDW和透析間期體質(zhì)量增加比例顯著相關(guān)，且和老年透析患者12個月內(nèi)心血管事件預(yù)后密切相關(guān)，為臨床快速甄別短期內(nèi)發(fā)生心血管事件高?；颊咛峁┝诵碌乃悸贰?/p>

本研究尚存在一定的局限性：本研究系前瞻性隊列觀察研究，無法在分組時使所有影響老年血液透析患者預(yù)后的混雜因素達到平衡。此外本研究僅檢測了1次RDW橫斷面資料，隨訪時間僅為12個月，無法全面評價和分析RDW對老年透析患者更長期預(yù)后的影響，有待于將來進一步完善。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)RDW水平在老年維持性血液透析患者中明顯升高，且與多種因素有關(guān)。RDW是老年維持性血液透析患者短期各類型心腦血管預(yù)后的獨立預(yù)測因子。鑒于RDW檢測在臨床上廣泛應(yīng)用，技術(shù)成熟，便于推廣，其對血液透析患者預(yù)后的預(yù)測作用值得進一步深入研究。