李夢云，陳超，柯劍娟，馮曉波

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢430071)

術(shù)后認知功能障礙(POCD)是指患者在麻醉、手術(shù)后出現(xiàn)的記憶力、注意力、信息處理能力等大腦高級皮層功能的輕微損害，通常為慢性病程，進行性緩慢發(fā)展。隨著POCD的進展，患者可能會失去獨立作業(yè)能力，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，并增加發(fā)生殘疾和死亡的風(fēng)險[1]。老年患者更是POCD的高發(fā)人群[2]。目前，肺隔離單肺通氣已廣泛應(yīng)用于胸科手術(shù)中。這種非生理性通氣狀態(tài)造成了通氣/血流比失調(diào)，可導(dǎo)致低氧血癥、肺缺血再灌注損傷等生理紊亂，并觸發(fā)多種細胞因子的釋放和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[3]。越來越多的證據(jù)表明，手術(shù)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在POCD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[1]。研究表明，阿片受體拮抗劑能通過多種途徑抑制炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。納美芬是新型阿片受體拮抗劑，安全性高，有效性好。2016年1月～2017年12月，本研究擬評價納美芬的圍手術(shù)期應(yīng)用對老年單肺通氣患者術(shù)后認知功能的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇擇期行胸科手術(shù)且術(shù)中需要單肺通氣的患者120例，ASA分級Ⅰ～Ⅲ級，年齡(67.12±4.51)歲，男73例、女47例，BMI(23.63±0.53)kg/m2、高血壓病史55例、糖尿病史27例、術(shù)前Hb(122.16±8.34)g/L、紅細胞壓積36.73%±2.42%、術(shù)前肺通氣儲量百分比0.82%±0.03%、教育水平(9.66±3.21)年。納入標準：年齡≥60歲；意識清楚；術(shù)前蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分≥26分；非近3個月內(nèi)第二次手術(shù)；預(yù)計手術(shù)時間2～6 h。排除標準：術(shù)前合并嚴重的心肺功能不全、肝腎功能不全、感染性疾病、免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾??；術(shù)前發(fā)生認知功能障礙、譫妄、癲癇、精神紊亂、焦慮、抑郁病史或家族中存在以上病史；有POCD既往史、腦器質(zhì)性疾病或腦血管意外病史；有大量吸煙史、酒精或藥物依賴史；有聽力或視力障礙；近期服用抗膽堿藥、抗驚厥藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥等。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組(C組)、納美芬低劑量組(N1組)和納美芬高劑量組(N2組)，每組各40例。三組年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病史、術(shù)前Hb水平、紅細胞壓積、肺通氣儲量百分比等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 圍手術(shù)期納美芬的用法 N1組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈推注納美芬0.25 μg/kg；鎮(zhèn)痛泵用藥為舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊5 mg+右美托咪定3 μg/kg+納美芬1 μg/kg，加生理鹽水稀釋至100 mL。N2組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈推注納美芬0.25 μg/kg；鎮(zhèn)痛泵用藥為舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊5 mg+右美托咪定3 μg/kg+納美芬5 μg/kg，加生理鹽水稀釋至100 mL。C組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈推注等量生理鹽水；鎮(zhèn)痛泵用藥為舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊5 mg+右美托咪定3 μg/kg，加生理鹽水稀釋至100 mL。

1.3 麻醉經(jīng)過 患者均無術(shù)前用藥。術(shù)前禁食8 h、禁飲4 h。入室后常規(guī)開放靜脈通道，面罩通氣給氧，持續(xù)監(jiān)測心率、血壓、脈搏氧飽和度、心電圖，局麻后行橈動脈穿刺置管監(jiān)測直接動脈壓(ABP)和血氣后行麻醉誘導(dǎo)，中心靜脈穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓(CVP)，采用腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)測麻醉深度，并監(jiān)測呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)和氣道峰壓。所有患者采用全憑靜脈麻醉和標準的麻醉誘導(dǎo)。麻醉誘導(dǎo)采用舒芬太尼0.3 μg/kg、丙泊酚1.0～1.5 mg/kg和順式阿曲庫銨0.2 mg/kg。麻醉維持采用持續(xù)靜脈輸注丙泊酚，并將BIS值維持在40～60。術(shù)中采用持續(xù)靜脈輸注順式阿曲庫銨0.1～0.2 mg/(kg·h)和瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)維持肌肉松弛和鎮(zhèn)痛。術(shù)中維持心率(HR)45～100次/min，平均動脈壓(MAP)波動幅度不超過基礎(chǔ)值的20%，SpO2≥90%。

在開始皮膚縫合時連接鎮(zhèn)痛泵，在連接鎮(zhèn)痛泵前靜脈注射舒芬太尼0.1 μg/kg。手術(shù)結(jié)束時，停止靜脈輸注所有麻醉藥物或麻醉輔助用藥。所有患者術(shù)后鎮(zhèn)痛采用患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)。鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設(shè)置為背景流量2 mL/h、單次輸注量為0.5 mL、鎖定時間15 min。術(shù)后12 h常規(guī)監(jiān)測血壓、HR、SpO2。

1.4 血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平檢測 于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后1 h(T1)、術(shù)后2 h(T2)、術(shù)后6 h(T3)時采集靜脈血樣3 mL，4 ℃下離心10 min，取上清液，存放于-80 ℃冰箱保存，采用ELISA法檢測血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

1.5 圍手術(shù)期及術(shù)后恢復(fù)情況觀察 記錄圍手術(shù)期麻醉時間、手術(shù)時間、單肺通氣時間、術(shù)中失血量以及術(shù)后住院時間。

1.6 認知功能評價 術(shù)前1 d及術(shù)后7 d，應(yīng)用MoCA量表評估認知功能，由固定且經(jīng)過專門訓(xùn)練的資深醫(yī)師執(zhí)行。測試時保證患者無軀體不適，測試環(huán)境為統(tǒng)一安靜明亮的專業(yè)測試室，應(yīng)用統(tǒng)一的標準指導(dǎo)語，保證患者對測試完全理解后再進行測試。如果受教育年限≤12年則加1分，最高分為30分?！?6分屬于正常。以MoCA評分<26分為發(fā)生POCD，統(tǒng)計POCD發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 三組圍手術(shù)期及術(shù)后恢復(fù)情況比較 三組圍手術(shù)期情況及術(shù)后恢復(fù)情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 三組圍手術(shù)期及術(shù)后恢復(fù)情況

2.2 三組認知功能指標比較 三組患者術(shù)后7 d MoCA評分均低于術(shù)前，其中N1、N2兩組術(shù)后MoCA評分均高于C組術(shù)后(P均<0.05)，而N1與N2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。C組、N1組、N2組術(shù)后發(fā)生POCD分別為6、5、8例，三組POCD發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組患者MoCA評分比較(分，

注：與C組比較，*P<0.05。

2.3 三組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 切皮后T1、T2、T3時，N1、N2組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于C組(P均<0.05)，N2組患者血清IL-1β水平低于N1組(P<0.05)；術(shù)前T0時，三組血清IL-1β水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。C組中，血清IL-1β水平為T3>T2>T1>T0(P均<0.05)；N1和N2組中，血清IL-1β水平為T0>T1>T2>T3(P均<0.05)。見表3。

2.4 發(fā)生POCD與未發(fā)生POCD者血清學(xué)指標比較 在同一組內(nèi)，發(fā)生POCD者于T3時血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平較未發(fā)生POCD者高(P均<0.05)，而于T0、T1、T2時差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4～6。

表3 三組患者各時點血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

注：與C組比較，*P<0.05；與N1組比較，#P<0.05。

表4 三組發(fā)生與未發(fā)生POCD者各時點血清IL-1β水平比較

注：與同組發(fā)生POCD者比較，*P<0.05。

表5 三組發(fā)生與未發(fā)生POCD者各時點血清IL-6水平比較

注：與同組發(fā)生POCD者比較，*P<0.05。

表6 三組發(fā)生與未發(fā)生POCD者各時點血清TNF-α水平比較

注：與同組發(fā)生POCD者比較，*P<0.05。

3 討論

自1955年Bedford首次注意到“麻醉對老年患者大腦的副作用”以來，對POCD的研究和觀察已經(jīng)持續(xù)了大半個世紀。POCD以術(shù)后注意力、記憶力、學(xué)習(xí)能力和認知靈活性的損害為特征，并且可能在較長的時間里持續(xù)存在[1]。POCD的發(fā)生將對患者的預(yù)后產(chǎn)生重要影響。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，大約70%發(fā)生POCD的患者于5年內(nèi)死亡，而沒有術(shù)后譫妄(POD)的患者5年死亡率僅35%[5]。Monk等[6]研究表明，高齡、低教育水平、無后遺癥的腦血管意外既往史以及出院日POCD都是術(shù)后3個月POCD的獨立危險因素。更重要的是，手術(shù)創(chuàng)傷也是促使POCD發(fā)生發(fā)展的一個危險因素。越來越多的證據(jù)顯示，外周手術(shù)過程可以誘導(dǎo)神經(jīng)炎性反應(yīng)應(yīng)答，引起促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6，向外周釋放并進入腦組織，并通過活化小膠質(zhì)細胞進一步加重神經(jīng)炎性反應(yīng)和腦組織損傷[7]。

在很多胸部手術(shù)中，因為在手術(shù)中需要塌陷一側(cè)肺以利于手術(shù)操作，單肺通氣已成常規(guī)通氣方式。單肺通氣使日趨復(fù)雜的胸部手術(shù)成為可能，事實上也是推廣微創(chuàng)手術(shù)必不可少的通氣方式。但是同時，單肺通氣會引起各種生理改變，包括非通氣側(cè)肺的低氧性肺血管收縮(HPV)、局部氧分壓下降、炎癥反應(yīng)以及心輸出量的改變[8]。肺部手術(shù)中的單肺通氣狀態(tài)可以損傷腦氧平衡，并且有一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦組織氧飽和度下降增加了非心臟手術(shù)后POCD的發(fā)生風(fēng)險[9]。之前有很多研究表明，在肺部手術(shù)患者中，術(shù)中局部腦組織氧飽和度下降與術(shù)后MMSE低評分有相關(guān)性[10]。

單肺通氣的最佳狀態(tài)應(yīng)保證足夠的氧合，并預(yù)防急性肺損傷(ALI)，后者是肺切除術(shù)后死亡的主要原因。過去10年間進行的研究推薦在單肺通氣期間實施保護性通氣策略，包括設(shè)定基于理想體質(zhì)量的小潮氣量(4～6 mL/kg)、常規(guī)使用呼氣末正壓(PEEP)、低吸入氧濃度、低氣道峰壓和平臺壓。由于在單肺通氣過程中，高呼吸頻率來補償?shù)统睔饬靠赡軙?dǎo)致大量的空氣潴留，因此通常避免使用過高呼吸頻率并采用允許性高二氧化碳血癥。必要時可采用塌陷側(cè)肺的持續(xù)正壓通氣(CPAP)，以改善通氣/血流比例失調(diào)[11]。

阿片受體拮抗劑納洛酮在缺血性腦卒中患者中表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用，并且具有抗炎癥反應(yīng)效果。Hsu等[12]發(fā)現(xiàn)，納洛酮可以減輕雙氧水和運動神經(jīng)元生存蛋白(Smn)不足導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。在雙氧水處理過的NSC34細胞中，納洛酮增加了細胞存活率，減輕了細胞凋亡。Cheng等[13]發(fā)現(xiàn)，納洛酮可能通過HSP60-TLR4-NFκB信號通路抑制小膠質(zhì)細胞活化，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用和抗炎作用。Tsai等[14]發(fā)現(xiàn)，在EOC13.31小膠質(zhì)細胞中，超低劑量納洛酮可以顯著抑制嗎啡誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。納洛酮的預(yù)處理可以顯著抑制小膠質(zhì)細胞的活化。

納美芬是一種新型阿片受體拮抗劑，結(jié)構(gòu)式類似于納洛酮。但是與納洛酮相比，納美芬半衰期更長，與阿片受體的親合力更高，更易透過血腦屏障。有研究表明，在創(chuàng)傷性脊髓損傷和腦損傷的動物模型中，納美芬的治療可以改善神經(jīng)功能恢復(fù)。并且納美芬已被證實可在人群中良好耐受，使用安全[15]。苗鵬飛[16]發(fā)現(xiàn)，納美芬用于治療顱腦損傷可有效改善患者的腦血流動力學(xué)指標與認知功能，減輕腦神經(jīng)損傷。馬煜東等[17]發(fā)現(xiàn)，納美芬在創(chuàng)傷性休克患者治療中應(yīng)用效果顯著，能顯著提高格拉斯哥評分、平均動脈壓、腦氧飽和度水平，并能降低S100B、NSE水平，對改善患者腦功能有積極作用。

本研究通過術(shù)前1天和術(shù)后第7天對患者進行MoCA量表評估發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期納美芬的使用可以提高術(shù)后MoCA評分，提示圍手術(shù)期使用納美芬對患者術(shù)后認知功能具有正面積極的作用；血清學(xué)結(jié)果顯示圍手術(shù)期納美芬的使用可以抑制促炎性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的產(chǎn)生，同一組內(nèi)POCD患者與未發(fā)生POCD患者相比在T3時刻的促炎性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平較高，提示手術(shù)麻醉引起的炎癥應(yīng)激反應(yīng)與POCD的發(fā)生有密切關(guān)系，T3時刻即切皮后6 h時血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平對術(shù)后POCD的發(fā)生有一定的預(yù)測作用；本研究中N1組與N2組術(shù)后MoCA評分未見顯著差異，而血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平則出現(xiàn)顯著性差異，這可能是因為納美芬對炎性反應(yīng)抑制作用的劑量跨度不夠，還需進一步探索更高濃度納美芬的使用對認知功能的影響。此外，本研究中，雖納美芬提高了術(shù)后MoCA評分，但三組間POCD的發(fā)生率并無顯著性差異。這可能是因為本研究受研究周期所限所納入的樣本量偏小的原因所致，還需更大樣本量甚至多中心的隨機對照試驗進一步驗證。