史健，袁夢，陳娟

隨著崇尚自然、回歸自然的潮流，人們健康養(yǎng)生的意識逐漸增強(qiáng)，對保健品和中藥湯劑的需求呈上升趨勢，中藥也得到了廣泛應(yīng)用［1］。藥學(xué)、機(jī)體、臨床前評價(jià)缺陷、臨床不合理使用和/或不正確認(rèn)識等多種因素可能導(dǎo)致藥物性肝損傷（DILI），肝衰竭發(fā)生率、病死率呈逐年上升趨勢，已引起廣泛關(guān)注和重視［2-4］。腫瘤患者由于自身免疫功能下降和器官功能耐受性差的特點(diǎn)，目前臨床實(shí)踐用藥方案選擇上需要更精準(zhǔn)的診斷和評估，才能使得患者獲得最大臨床受益。本文以1例疑似中藥致急性肝衰竭腫瘤患者為例，進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，闡述腫瘤患者中藥治療時(shí)的精準(zhǔn)評估過程和引發(fā)的思考。

1 病例簡介

1.1 患者一般情況、入院診治及結(jié)局 患者，女，49歲，已婚，漢族，農(nóng)民。2015年11月患者主因間斷性干咳半個(gè)月，上腹脹滿伴惡心、嘔吐1周入河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科?；颊咧髟V入院前半個(gè)月因間斷性干咳，無痰，就診當(dāng)?shù)卦\所，給以宣肺止咳自制中藥粉劑（具體藥物成分不詳）治療；1周后患者無明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)行性上腹部脹滿，偶有惡心、反酸、嘔吐，無腹痛、腹瀉等癥狀，再次就診當(dāng)?shù)卦\所，給以補(bǔ)中益氣丸9 g，口服，3次/d，以及通腸理氣自制中藥粉劑（具體藥物成分和劑量不詳）治療1周；后出現(xiàn)進(jìn)行性上腹脹痛，尤其是劍突下疼痛，且進(jìn)行性加重，食欲和體力明顯下降，體質(zhì)量減輕5 kg，為進(jìn)一步診治急診入院。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓121/71 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質(zhì)量80 kg，身高157 cm，體力狀態(tài)評分0分；一般情況可，意識清晰，急性病容，表情焦慮，全身皮膚黏膜和鞏膜輕度黃染，全身皮膚可見散在新發(fā)點(diǎn)狀瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；胸壁左側(cè)可見一長約20 cm的陳舊性手術(shù)瘢痕，左側(cè)乳腺缺如，右側(cè)乳腺正常。腹部膨隆，下腹正中可見一長約2 cm的縱行陳舊性手術(shù)瘢痕，無滲血、滲液及新生物形成，未見胃腸型及蠕動(dòng)波，腹壁靜脈無曲張，未見異常搏動(dòng)；腹軟，劍突下約4 cm×4 cm范圍可觸及輕度壓痛，無反跳痛及肌緊張，無液波震顫及振水音，肝臟腫大，肋下7 cm、劍突下5 cm，肝-頸靜脈回流征（-），Murphy征（-），脾臟未觸及，肝區(qū)輕叩擊痛，全腹叩鼓音，移動(dòng)性濁音（-），腸鳴音減弱，未聞及血管雜音。余查體未見異常。入院診斷：左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌ⅢC期（pT1N3M0）術(shù)后放化療后肝轉(zhuǎn)移？急性肝損傷（原因待查）；高血壓2級；2型糖尿病。血液指標(biāo)：患者入院至自動(dòng)出院第5天的血液異常指標(biāo)變化見表1～4。腫瘤標(biāo)記物：癌胚抗原（CEA）：144.2 ng/ml，鐵蛋白：686.1 ng/ml，糖類抗原（CA）19-9＞1 000 U/ml，CA125：301.80 U/ml，CA15-3：66.34 U/ml。電解質(zhì)及腎功能未見明顯異常。肝功能檢測：乙肝表面抗原0.577 COI，乙肝表面抗體472.500 U/L，乙型e抗原0.140 COI，乙型e抗體0.619 COI，乙肝核心抗體0.005 COI，乙肝前S1抗原、甲肝抗體IgM（-），丙肝抗體（-）。胃鏡診斷：慢性非萎縮性胃炎，球部多發(fā)潰瘍。腹部超聲：肝內(nèi)實(shí)質(zhì)回聲致密、增強(qiáng)；肝臟多發(fā)實(shí)性占位（轉(zhuǎn)移？建議結(jié)合其他檢查）（見圖1）；膽囊沉積物。腹部增強(qiáng)CT：肝多發(fā)片狀低密度影，考慮轉(zhuǎn)移；慢性肝損害；慢性膽囊炎，膽囊結(jié)石；腹腔及腹膜后多發(fā)增大淋巴結(jié)，左附件區(qū)軟組織影稍多；盆腔積液。比較2015-06-10 CT：乳腺浸潤性導(dǎo)管癌術(shù)后放化療后改變；左肺上葉外帶炎癥；左側(cè)胸膜局限性增厚；右附件區(qū)低密度，卵泡？左側(cè)附件區(qū)軟組織影稍多，卵巢影？盆腔少量積液；顱腦平掃未見異常。綜合患者病情、血常規(guī)、肝功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)和影像學(xué)結(jié)果，左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌ⅢC期（pT1N3M0）術(shù)后放化療后；急性肝衰竭；多器官功能障礙綜合征（MODS）（呼吸、肝臟）；乳酸酸中毒；高血壓2級；2型糖尿病，給予面罩吸氧、輸注冷沉淀、血小板、保肝降酶、保護(hù)胃黏膜、抑酸等對癥支持治療，未見明顯好轉(zhuǎn)，因呼吸功能障礙，入院第5天轉(zhuǎn)入本院ICU，繼續(xù)給予保肝、抗感染、抑酸、補(bǔ)液、血管活性藥物維持血壓及減低膽紅素、清除代謝毒素、血漿置換等綜合治療，入院第7天凌晨給予經(jīng)口氣管插管留置，持續(xù)呼吸機(jī)輔助呼吸和對癥支持治療后，患者病情危重，結(jié)合心律情況，給予心肺復(fù)蘇治療未緩解，死亡。死亡診斷：左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌ⅢC期（pT1N3M0）術(shù)后放化療；MODS（呼吸、肝臟、循環(huán)、中樞、腎臟、血液）；乳酸酸中毒；高血壓2級；2型糖尿病。死亡原因：肝衰竭。

注：A、B為2015-06-10上腹部不同層面CT，C、D為2015-11-10上腹部不同層面CT

表1 患者入院治療后血常規(guī)異常指標(biāo)變化Table 1 Changes of blood routine after treatment

表2 患者入院治療后凝血功能異常指標(biāo)變化Table 2 Changes of coagulation function after treatment

表3 患者入院治療后肝功能異常變化Table 3 Changes of liver and kidney function after treatment

表4 患者入院治療后血?dú)夥治霎惓Ｖ笜?biāo)變化Table 4 Changes of blood gas analysis after treatment

1.2 既往史、藥物使用史和流行病接觸情況

1.2.1 惡性腫瘤疾病診治史 患者于2014年8月無意間發(fā)現(xiàn)左乳腺腫物，約1 cm×1 cm，質(zhì)硬，活動(dòng)性差，與表面皮膚無粘連；就診于本院乳腺中心，初步診斷為：左乳腺癌。2014-08-12行左乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)：左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ⅲ級，可見脈管瘤栓，乳頭（-）；淋巴結(jié)：第1水平9/19，第2水平2/2，第3水平1/1轉(zhuǎn)移。肌間組織（-）。組化（14-7024）：角蛋白（CK）5/6（+/-）、角蛋白（CK）7（+）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）（-）、雌激素受體（ER）（-）、孕激素受體（PR）（-）、人體抑癌基因P53（-），核抗原Ki-67（40%）、拓?fù)洚悩?gòu)酶TOPOⅡ（++）、原癌基因人類表皮生長因子受體2（HER2）（+），非放射性原位雜交技術(shù)（FISH）檢測HER2（-）。術(shù)后于2014年9月—2015年4月行表阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺×4+紫杉醇×2+放療6 MV-X線，靶區(qū)包左胸壁、左腋頂及左側(cè)鎖骨上區(qū)（DT50GY/25f，DT2GY/f/d）+單藥T2周期化療，共行8個(gè)周期，放化療后腫瘤病情評價(jià)為完全緩解，末次放療時(shí)間2015-01-27，末次化療時(shí)間2015-04-08。2015年5—6月定期復(fù)查，給予康艾注射液、小牛脾注射液抗腫瘤治療，末次治療時(shí)間2015-06-16?？鼓[瘤整體治療過程中和結(jié)束時(shí)，患者血常規(guī)、凝血功能、D-二聚體、肝腎功能、電解質(zhì)復(fù)查均正常。

1.2.2 良性疾病診治史 手術(shù)史：1994年患者于鹿泉市計(jì)生辦行絕育術(shù)。高血壓史：患者自訴2011年患高血壓，血壓最高達(dá)160/88 mm Hg，間斷口服硝苯地平片5 mg/次，3次/d，血壓控制在130/80 mm Hg，患者無明顯頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等高血壓癥狀和體征。糖尿病史：患者自訴2012年患糖尿病，空腹血糖最高達(dá)15 mmol/L，規(guī)律口服二甲雙胍腸溶片2片/次，3次/d，格列吡嗪1片/次，2次/d，血糖控制在8～10 mmol/L，末次口服時(shí)間2015-07-05。

1.2.3 中藥、中成藥使用史 2015年7月患者因干咳，口服本院中醫(yī)科中藥湯劑十二付（方劑如下：桂枝12 g，白芍10 g，杏仁15 g，瓜蔞20 g，款冬10 g，葶藶子5 g，柴胡10 g，荊芥10 g，防風(fēng)15 g，陳皮10 g，半夏10 g，茯苓10 g）。2015年10月患者口服當(dāng)?shù)卦\所自制的宣肺止咳中藥粉劑、通腸理中藥粉劑（具體藥物成分和劑量不詳）、補(bǔ)中益氣丸9 g，口服，3次/d，共7 d。

1.2.4 傳染病史和流行病接觸情況 否認(rèn)肝炎、結(jié)核、傷寒、痢疾等傳染病史。無過敏史；無疫區(qū)居住史，無疫水、疫源接觸史，無吸煙史，無飲酒史。

2 討論

急性肝損傷是指患者在無慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種病因?qū)е碌母闻K細(xì)胞發(fā)生損傷，常見病因有：病毒感染、藥物、放射線損傷、食物添加劑、休克、缺血（創(chuàng)傷、心力衰竭、休克）、乙醇攝入過量、全身感染、妊娠。DILI是指在藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷，亦稱藥物性肝病、藥物性肝炎，既往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的患者均發(fā)生DILI［5］。臨床上早期多無明顯癥狀和體征，血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素輕度升高；嚴(yán)重者可發(fā)生肝衰竭、凝血功能障礙、肝性腦病等危及患者生命。

東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》和2015版《中華人民共和國藥典》［6］均提到有毒中藥可能導(dǎo)致中藥相關(guān)肝損傷（HILI），其應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格遵循法度，否則可導(dǎo)致黃疸、積聚等肝損害，即《金匱要略》中提到：“一逆尚引日，再逆促命期”。我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組組織調(diào)查發(fā)生急性DILI的全國多地方、多家醫(yī)院2000—2005年住院患者發(fā)現(xiàn)，94.8%的急性肝損傷由藥物導(dǎo)致［6-7］，HILI占21.5%，以肝細(xì)胞型（74%）為主。邱梅紅等［8］分析肝臟對藥物損害的易患性研究指出基因起著重要的作用，且高齡、基礎(chǔ)疾病較多、長期飲酒、營養(yǎng)狀況較差等是發(fā)生DILI的高危因素。

本例患者系左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌ⅢC期（pT1N3M0）術(shù)后放化療后，2015-06-10腫瘤病情評價(jià)為完全緩解。此次復(fù)查出現(xiàn)肝臟彌漫性增大和肝臟占位，發(fā)病急驟，雖然該患者存在機(jī)體免疫力低下，易感染病毒、細(xì)菌以及術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［9］，但此患者既無肝炎病史和接觸史，且此次復(fù)查入院血常規(guī)、血培養(yǎng)及甲乙丙戊肝炎、免疫性肝炎等血液檢測均排除細(xì)菌、病毒肝炎導(dǎo)致急性肝損傷、肝衰竭；因患者血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血小板計(jì)數(shù)下降，不適合給予肝臟占位穿刺術(shù)明確病理性質(zhì)，入院前1個(gè)月患者行全腹增強(qiáng)CT掃描未發(fā)現(xiàn)肝臟占位，故臨床診斷不考慮為肝臟原發(fā)或繼發(fā)惡性腫瘤。

國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)激反應(yīng)也是導(dǎo)致肝臟損傷、肝衰竭的重要因素，研究顯示拘束負(fù)荷致氧化應(yīng)激使肝臟脂質(zhì)過氧化增加，抗氧化能力降低導(dǎo)致肝炎［10-13］。應(yīng)激發(fā)生時(shí)肝臟可能是最易受累的器官之一。經(jīng)詳細(xì)詢問本例患者近期飲食、情緒、家庭等方面均無明顯變化，故排除劇烈情緒波動(dòng)所致應(yīng)激性肝臟病變。

酒精性肝?。ˋLD）是導(dǎo)致急性肝損傷、肝衰竭的常見原因，飲酒協(xié)同某些藥物引起肝臟損傷［14-15］，考慮患者為女性，詢問患者及其家屬近期并無飲酒史，故排除飲酒和/或酒精性肝病因素導(dǎo)致的急性肝損傷。

周軍等［16］報(bào)道，現(xiàn)有研究表明DILI與免疫性肝損傷（ILI）之間也存在許多相同或相似的發(fā)病機(jī)制，尤其是多見于女性，但臨床發(fā)現(xiàn)常同時(shí)合并肝外自身免疫性疾病，免疫抑制劑治療有效。本來患者近半年來，無明顯的致敏原導(dǎo)致的過敏性反應(yīng)和肝外自身免疫性疾病，故而排除自身免疫性肝損傷、肝衰竭。

按照醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(huì)（CIDMS）標(biāo)準(zhǔn)［17］和DILI的發(fā)病機(jī)制，DILI可分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩種［18］，中藥導(dǎo)致DILI機(jī)制分為不可預(yù)測性代謝特異體質(zhì)和過敏特異體質(zhì)兩類。本例患者此次入院前曾口服不明成分和劑量的中藥，且口服后癥狀進(jìn)行性加重。筆者考慮本例患者發(fā)病機(jī)制為代謝特異體質(zhì)，與個(gè)體的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性密切相關(guān)［19-20］：即當(dāng)?shù)卦\所自制中藥粉劑通過P450酶代謝，產(chǎn)生一些親電子產(chǎn)物、自由基、氧基等，造成肝細(xì)胞質(zhì)膜或細(xì)胞器膜上的脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷；同時(shí)使肝細(xì)胞膜上膽汁形成的轉(zhuǎn)運(yùn)載體損傷，導(dǎo)致藥物性肝細(xì)胞性膽汁淤積，延長膽汁內(nèi)毒素性物質(zhì)的作用，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、肝衰竭。

綜合本例患者的臨床資料和文獻(xiàn)回顧，大量DILI的發(fā)生應(yīng)引起臨床思考，中藥在祖國醫(yī)學(xué)中占據(jù)著重要的地位，但存在以下不足：（1）對中藥的藥性認(rèn)識不足；（2）中藥在種植過程可能存在地下水污染、部分農(nóng)藥、重金屬等有害物質(zhì)的存留；（3）由于技術(shù)工藝的原因，中藥制劑提純欠佳；（4）中藥口服周期較長，未定期監(jiān)測肝功能。中藥導(dǎo)致的DILI的機(jī)制可能為其含有PAs經(jīng)肝臟代謝形成吡咯，與組織中親核性的DNA、RNA、蛋白質(zhì)、酶結(jié)合，還可與還原型谷胱甘肽等形成加合物，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或死亡。為此，中藥在臨床實(shí)踐應(yīng)用中應(yīng)注意腫瘤患者免疫力下降，且經(jīng)多療程化療后肝功能耐受性下降，常規(guī)劑量的中藥增加腫瘤患者的肝臟負(fù)荷，導(dǎo)致急慢性肝功能損傷，嚴(yán)重時(shí)危及患者生命。

首先，正確認(rèn)識中藥的藥性，防止濫用，精準(zhǔn)診斷和評估中藥肝損害。國內(nèi)外大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)濫用藥物或者過度治療導(dǎo)致DILI、肝衰竭成為危及患者生命的重要因素。世界衛(wèi)生組織2001年［21］到2011年［22］這10年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，DILI已上升為全球死亡原因的第五位，由2001年的3%～9%上升到2011年的10%～50%，發(fā)病率逐漸升高；DILI較多見于老年人及女性，且與年齡有一定的相關(guān)性，具有引起藥物種類、DILI類型、臨床表現(xiàn)和病理變化多樣性的特點(diǎn)［23］；國外研究報(bào)道引起DILI的最常見藥物為：對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥、他汀類藥物、抗結(jié)核藥和中藥制劑［24］。我國多為中藥、抗微生物藥、抗腫瘤藥與血液循環(huán)系統(tǒng)用藥［22］。劉偉紅［25］對2010—2013年中國知網(wǎng)載錄的180例藥物性損害的臨床病歷資料統(tǒng)計(jì)共涉及11類藥物108種，種類繁多，中藥引起的肝損害占首位，占22.22%，這與我國的國情有關(guān)。中藥在我國的應(yīng)用歷史悠久，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為中藥為純天然制劑，不良反應(yīng)較低，忽略了其潛在的毒性，中藥的有效性和安全性只是基于經(jīng)驗(yàn)，造成了中藥引起肝損害的報(bào)道逐漸增多。按照用藥后發(fā)病的急緩程度，DILI分為急性和慢性。急性DILI約占90%以上，生化分型發(fā)生率由大到小依次為肝細(xì)胞損傷型，臨床表現(xiàn)與急性病毒性肝炎類似；膽汁淤積型，表現(xiàn)為阻塞性黃疸；混合型，同時(shí)有肝細(xì)胞損害和黃疸的癥狀。中藥所致的肝損傷占臨床DILI總數(shù)的4.8%～32.6%，導(dǎo)致肝損害的單味中藥有：何首烏、黃藥子、雷公藤、蒼耳子、蜈蚣、川楝子、苦楝子、芫花、草烏頭、土三七、鴉膽子、五倍子、白及、防己、青黛、姜半夏、密陀僧、蒲黃、麻黃、商陸、常山、黎蘆、罌粟、蒼術(shù)、合歡皮、土荊芥、大風(fēng)子、魚膽、蜈蚣、蟾蜍、朱砂、斑蝥、穿山甲、雄黃、砒石等［26-29］。臨床表現(xiàn)上輕者多無癥狀，化驗(yàn)室檢查時(shí)，有肝腎功能異常，嚴(yán)重者可影響患者生命，臨床易發(fā)生漏診和誤診。究其原因?yàn)?，未遵照中醫(yī)藥辨證施治基本要求，未精準(zhǔn)評估患者肝臟儲(chǔ)備功能，未考慮腫瘤患者的既往用藥史等情況，導(dǎo)致臨床上中藥亂用、誤用或者劑量未進(jìn)行調(diào)整，且中藥本身的不良反應(yīng)亦不可忽視，尤其是DILI更易危及患者生命。建議對患者應(yīng)用中藥時(shí)，詳細(xì)詢問患者既往疾病史和用藥史，對高?；颊咦们檫M(jìn)行肝功能、甲乙丙肝炎等檢測。

其次，精選適用人群和中藥種類、劑量和周期。由于受患者個(gè)體間的遺傳差異、體質(zhì)差異、合并癥、是否同時(shí)應(yīng)用其他藥物等多因素影響，導(dǎo)致精選適用人群存在一定的難度，應(yīng)對長期口服中藥患者定期監(jiān)測肝功能，防止DILI、肝衰竭。在臨床實(shí)踐方案制定前，一定要詳細(xì)追溯患者既往疾病診治史，尤其關(guān)注是否服用含有中藥成分的保健品或保健茶。《傷寒論》中提到“辨病脈證并治”“有是證用是方”類似現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)醫(yī)療，即是強(qiáng)調(diào)中藥應(yīng)用要辨證施治、方證相對。

最后，應(yīng)通過多渠道宣教和倡導(dǎo)中藥的規(guī)范化使用，尤其應(yīng)注意篩選有益人群和規(guī)范化中藥使用劑量和種類，但也不能一味地強(qiáng)調(diào)中藥的不良反應(yīng)，導(dǎo)致極端化。

由于急性DILI的檢測、診斷困難，對暴露人群觀察不完整以及門診、基層醫(yī)院未納入調(diào)查等原因，尚不能準(zhǔn)確得出急性DILI的真實(shí)發(fā)病率。為此，為了更科學(xué)地應(yīng)用中藥，一方面建議以現(xiàn)代方法對臨床對照試驗(yàn)和中藥毒理學(xué)，特別是肝毒性進(jìn)行深入研究，提高專業(yè)知識和技能，嚴(yán)格掌握用藥指征，并動(dòng)態(tài)檢測肝功能［30］；另一方面，做好科普推廣，提醒當(dāng)患者口服藥物出現(xiàn)不適癥狀且進(jìn)行性加重時(shí)，盡早就診專業(yè)醫(yī)院，早診斷、早治療，避免誤診、誤治，錯(cuò)失搶救機(jī)會(huì)，危及患者生命。應(yīng)辨證施治、合理看待中藥藥性，開展肝毒性風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，避減其毒防肝損，善用其效治疾病。