翁漢育 袁燕玲 鄧詠冰 馬 榮 李潤(rùn)雄

東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞 523710

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST) 是指顱內(nèi)靜脈竇形成血栓，引起竇腔狹窄、閉塞，腦靜脈血回流和腦脊液吸收障礙，繼而引起腦水腫、顱內(nèi)壓增高等一系列病理生理改變以及相應(yīng)局灶癥狀的一組疾病[1]。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，癲癇是CVST的常見(jiàn)癥狀，早期診斷、及時(shí)治療是關(guān)系到患者預(yù)后的關(guān)鍵[2]，現(xiàn)將東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科近年確診且有完整臨床資料患者的臨床表現(xiàn)、癲癇發(fā)作特征、治療與預(yù)后進(jìn)行總結(jié)分析，為探討CVST的早期發(fā)現(xiàn)，早期治療與預(yù)后的關(guān)系提供臨床資料。

1 資料與方法

1.1臨床資料收集2013-01-2018-12于東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成和治療指南》中CVST定義[3]，并經(jīng)CTV、磁共振腦靜脈竇血管成像(MRV)或DSA檢查確診。(2)癲癇發(fā)作分類按照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟ILAE(International League Against Epilepsy)標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有與CVST無(wú)關(guān)的嚴(yán)重腦?。?2)起病前有癲癇史。

1.2研究方法回顧性總結(jié)該組患者的起病特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、血栓好發(fā)部位、治療方法及臨床轉(zhuǎn)歸等臨床資料。

2 結(jié)果

2.1一般資料研究期間共收集顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者51例，其中18例(35%)有明確癲癇發(fā)作，其中男8例(44.4%)，女10例(55.6%)，年齡22～48歲，中位數(shù)35.8歲。

2.2臨床癥狀18例患者中以癲癇為首發(fā)癥狀有4例(22.2%)，合并其他臨床癥狀，包括頭痛(77.8%，14/18)、肢體麻木(22.2%)、肢體無(wú)力(33.3%)、眼部癥狀(22.2%)及意識(shí)障礙(11.1%，2/18)。10例(55.6%)為全面發(fā)作，2例(11.1%)為單純部分發(fā)作，6例(33.3%)為復(fù)雜部分性發(fā)作。根據(jù)Ferro等[5]分類辦法，將CVST出現(xiàn)癲癇分為3組，包括既往癲癇發(fā)作(CVST診斷前)、早期癲癇發(fā)作(CVST診斷后14 d內(nèi))和晚期癲癇發(fā)作(在CVST診斷14 d以后)。本研究中使用術(shù)語(yǔ)“急性癥狀性癲癇”(ASS)來(lái)描述CVST診斷后14 d內(nèi)的癲癇發(fā)作，并使用“CVST后癲癇”(PCE)提及以后的癲癇發(fā)作，本研究中ASS為13例(72.2%)，PCE為5例(27.8%)。

2.3輔助檢查唯一與CVST顯著相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)是高D-二聚體水平，所有患者均進(jìn)行腰椎穿刺術(shù)，顱內(nèi)壓均>200 mmH2O，其中3例(16.7%)>300 mmH2O；腦脊液常規(guī)及生化正?；蜉p度異常。所有患者進(jìn)行腦電圖檢查，4例腦電圖正常，2例有雙側(cè)半球的慢波，8例有散在或者局灶性慢波，3例有局灶性或雙側(cè)尖波、尖慢波，1例有陣發(fā)癇樣放電。所有患者進(jìn)行腦血管MRV/CTV或DSA檢查，最常見(jiàn)的部位是橫竇(66.7%，12/18)，其次為乙狀竇(44.4%，8/18)和上矢狀竇(33.3%，6/18)；5例(27.8%)存在多個(gè)顱內(nèi)靜脈竇血栓(圖1)。

2.4治療及預(yù)后所有患者均予以低分子肝素+華法林抗凝治療、均使用一種抗癲癇藥物治療癥狀均有效控制。目前隨訪3個(gè)月，評(píng)估患者的臨床癥狀變化，所有患者經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)，無(wú)復(fù)發(fā)病例。

3 討論

盡管19世紀(jì)首次發(fā)表了顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(CVST)的報(bào)告，但治療這些患者和預(yù)防可能后遺癥的最佳方法仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題[6]。與動(dòng)脈性中風(fēng)相比，癥狀性癲癇在CVST中更常見(jiàn)，自第一次報(bào)告以來(lái)就被認(rèn)為是該疾病的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)[7]。35%～50%的患者發(fā)生了4～6次急性癥狀性癲癇(ASS)，圍生期CVST癥狀性癲癇發(fā)病率更高(76%)[8]。此外，CVST后癲癇(PCE)的存在同樣是一個(gè)棘手的后遺癥，需要長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物(AEDs)治療[8]。許多因素已被假定可以預(yù)測(cè)急性期和遲發(fā)性癲癇發(fā)作，并影響臨床醫(yī)生開(kāi)始和繼續(xù)使用AEDs治療的決定[9]。然而，關(guān)于治療方法仍存在很大分歧，一些研究建議進(jìn)行初級(jí)預(yù)防性抗癲癇治療，其他報(bào)告建議在急性期發(fā)作一到兩次后開(kāi)始治療，這些患者往往具有特定神經(jīng)影像學(xué)特征[10]。關(guān)于治療持續(xù)時(shí)間和治療劑量的數(shù)據(jù)同樣存在爭(zhēng)議，目前證據(jù)水平較低，缺乏設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-12]。在本研究中，我們旨在收集有關(guān)CVST發(fā)病率、癥狀學(xué)和癲癇特征的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，通過(guò)對(duì)癲癇發(fā)作時(shí)期的界定，包括用藥的情況，可以為臨床處理患者提供參考。

3.1發(fā)病率在不同的研究中，ASS的發(fā)病率有著較大差異。在6.9～76%的CVST患者中報(bào)告了ASS，嚴(yán)重ASS患者(60%)和圍產(chǎn)期ASS患者(76%)的發(fā)病率更高。與ASS的高發(fā)病率相比，PCE的風(fēng)險(xiǎn)較低，多項(xiàng)研究在12～77.8個(gè)月隨訪中報(bào)道的發(fā)生率為4%～16%[13-14]。根據(jù)國(guó)際腦靜脈和靜脈竇血栓形成研究(ISCVT)的結(jié)果，11%的患者經(jīng)歷過(guò)PCE(6個(gè)月36例，1年55例，2年66例)[15]。由于隨訪期不同、數(shù)據(jù)采集的方法不可靠，因此在一些研究中很難排除PCE。第1年內(nèi)大多數(shù)PCE病例的發(fā)生率是一致的[16]。

圖1 A：左側(cè)橫竇及乙狀竇血栓形成；B：竇匯血栓形成；C：上矢狀竇血栓形成；D：MRV提示多個(gè)顱內(nèi)靜脈竇血栓Figure 1 A：thrombosis of left transverse sinus and sigmoid sinus；B：thrombosis of torcular herophili；C：thrombosis of superior sagittal sinus；D：MRV suggesting multiple intracranial venous sinus thrombosis

3.2癲癇類型和癥狀學(xué)目前所有的研究都沒(méi)有提及癲癇的癥狀學(xué)特征與實(shí)質(zhì)性病變或靜脈系統(tǒng)血栓形成的位置之間的關(guān)系[17]。癲癇發(fā)作類型可以是單純局灶性發(fā)作，也可繼發(fā)全面發(fā)作。MASUHR等[16]在2004年描述了由CVST引起的癲癇發(fā)作后Todd麻痹，并將其作為CVST的評(píng)估指標(biāo)，特別是當(dāng)輕癱在兩個(gè)不同的位置之間切換時(shí)。在其2006年的一項(xiàng)研究中，ASS患者中54.7%的出現(xiàn)Todd麻痹。然而，在其他的研究中報(bào)道，全身性癲癇發(fā)作的頻率更高，尤其是發(fā)生在溶栓后的嚴(yán)重CVST病例中。由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)存在爭(zhēng)議，很難確定哪種類型的癲癇發(fā)作更為常見(jiàn)[17-22]。另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題是，癲癇發(fā)生時(shí)可能缺乏密切的觀察，這可能導(dǎo)致在發(fā)病時(shí)忽視短暫的局灶性癥狀[23]。

3.3預(yù)測(cè)因子人口因素年齡對(duì)ASS沒(méi)有預(yù)測(cè)作用。在一項(xiàng)關(guān)于老年人CVST的研究中，無(wú)論是在急性期還是隨訪期，年輕或中年患者(<65歲)與老年患者(≥65歲)在類型(局灶性或全身性)和癲癇發(fā)生率方面均無(wú)差異[24]。此外，在一項(xiàng)研究中，關(guān)于CVST中的預(yù)測(cè)因素，精神狀態(tài)的改變、格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)評(píng)分<8以及輕癱與ASS有顯著相關(guān)性，而頭痛、嘔吐、失語(yǔ)癥、感覺(jué)癥狀和乳頭水腫則沒(méi)有[25]。其他研究也證實(shí)了運(yùn)動(dòng)障礙與ASS的關(guān)聯(lián)。相反，孤立性顱內(nèi)高壓患者早期癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)較低(<3%)，與無(wú)頭痛癥狀的患者相比，有頭痛表現(xiàn)的患者癲癇發(fā)作更為常見(jiàn)(58% vs 32%)[26]。顯然，運(yùn)動(dòng)皮層或運(yùn)動(dòng)皮層附近的腦實(shí)質(zhì)的參與導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)缺陷，使患者易患ASS。然而，孤立的顱內(nèi)高壓沒(méi)有意識(shí)喪失前的作用不明顯。與ASS相似，輕癱被認(rèn)為是PCE的危險(xiǎn)因素，但除運(yùn)動(dòng)缺陷外，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與其他局部神經(jīng)癥狀與PCE相關(guān)。研究證實(shí)，發(fā)作時(shí)意識(shí)喪失與PCE顯著相關(guān)，但其他研究并未證實(shí)這種關(guān)系。在CVST患者中，ASS與PCE的發(fā)展密切相關(guān)，應(yīng)被視為一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[27]。

3.4解剖與影像學(xué)ASS更常見(jiàn)于幕上病變的患者，尤其是額葉和頂葉。研究指出，僅限于一個(gè)葉的病變與ASS顯著相關(guān)，而多個(gè)腦葉受累則沒(méi)有相關(guān)性[28]。盡管TERAZZI等[29-32]研究指出，癲癇的發(fā)生與靜脈血栓形成的位置無(wú)關(guān)，而其他大多數(shù)研究報(bào)告，直竇和上矢狀竇的血栓形成與ASS顯著相關(guān)。此外，有多個(gè)報(bào)告表明ASS與皮質(zhì)靜脈血栓形成顯著相關(guān)。相反，癲癇患者的橫竇和淺竇受累明顯減少。DAMAK等[33-34]在9年的隊(duì)列研究中，比較了孤立性橫竇血栓形成和腦靜脈系統(tǒng)其他部位受累的患者。與其他CVST患者相比，孤立性橫竇血栓形成患者的癲癇發(fā)作頻率顯著降低(16% vs 47%)[30]。幕上病變與癲癇的晚期復(fù)發(fā)有關(guān)，乙狀竇血栓形成和枕葉、顳葉和頂葉的病變與PCE有著顯著的相關(guān)性。入院影像學(xué)上出現(xiàn)出血也被認(rèn)為是PCE的危險(xiǎn)因素[35-36]。

3.5病因?qū)W盡管KALITA等[37-38]研究未發(fā)現(xiàn)與癲癇相關(guān)的病因，但也有研究提示病因可能對(duì)發(fā)作有影響，血栓性疾病和流產(chǎn)史在ASS患者中更常見(jiàn)。關(guān)于懷孕的證據(jù)更具爭(zhēng)議性。在一些研究中，妊娠期或產(chǎn)褥期的CVST與癲癇的高發(fā)病率有關(guān)，而其他研究則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相同的結(jié)果。在這組患者中，癲癇發(fā)生的可能誘發(fā)因素包括低齡、先兆子癇和空腹。針對(duì)PCE高危因素目前報(bào)道的唯一潛在原因是高凝狀態(tài)。

3.6治療目前還沒(méi)有針對(duì)CVST癲癇的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也沒(méi)有確鑿證據(jù)證明預(yù)防性使用AED預(yù)防癲癇的有效性[39]。因此，對(duì)CVST患者抗癲癇治療的時(shí)間、類型、劑量和持續(xù)時(shí)間的決策往往是個(gè)體化的。研究表明，8%的專家開(kāi)始對(duì)所有患者進(jìn)行預(yù)防性AED治療，21%的專家僅對(duì)局灶性腦損傷患者進(jìn)行預(yù)防性治療，其余(71%)專家不建議進(jìn)行預(yù)防性治療(P<0.001)[40]。對(duì)于CVST患者首次發(fā)作后預(yù)防性使用AED缺乏高質(zhì)量證據(jù)，有研究者建議預(yù)防性使用，因?yàn)镃VST癲癇發(fā)病率高，并且癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)在急性期復(fù)發(fā)的可能性高，可能導(dǎo)致全身狀態(tài)惡化，繼發(fā)顱內(nèi)壓升高，甚至早期死亡。而大多數(shù)研究人員認(rèn)為應(yīng)限制癲癇患者使用AED，推薦預(yù)防性治療僅限于有幕上病變的患者，如神經(jīng)影像學(xué)上的水腫、梗死或出血。一些研究特別關(guān)注出血和皮質(zhì)靜脈血栓形成的影像學(xué)表現(xiàn)，以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)局灶性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)障礙，作為預(yù)防性治療的必要指標(biāo)。盡管目前缺乏足夠的數(shù)據(jù)，但AHA/ASA指南建議，對(duì)于有CVST且無(wú)幕上病變或局部神經(jīng)功能缺損的癲癇患者，可能建議在限定時(shí)間內(nèi)盡早啟動(dòng)AED，以防止進(jìn)一步癲癇發(fā)作，而ESO/EAN指南暫無(wú)提出類似建議，但實(shí)踐中很少會(huì)選擇急性期反復(fù)發(fā)作才開(kāi)始抗癲癇治療。關(guān)于AED的最合適種類和劑量也沒(méi)有共識(shí)，最佳選擇是選擇藥物相互作用較少的AED，應(yīng)考慮注射形式的左乙拉西坦、拉莫三嗪和丙戊酸鈉，以防止急性期進(jìn)一步癲癇發(fā)作。然而，對(duì)于長(zhǎng)期治療，左乙拉西坦、拉莫三嗪和加巴噴丁是更合適的選擇[41]。

此外，關(guān)于治療維持時(shí)間目前沒(méi)有共識(shí)。PCE通常發(fā)生在急性期后的6～12個(gè)月內(nèi)，對(duì)于有ASS和先前指出的危險(xiǎn)因素的患者，建議使用AED治療1 a。對(duì)于沒(méi)有這些危險(xiǎn)因素的患者，如果接受了AED治療，急性期后AED逐漸減少似乎更為合理。這些患者可考慮約3個(gè)月的持續(xù)時(shí)間，如果在藥物逐漸減少期間或之后癲癇復(fù)發(fā)，建議繼續(xù)抗癲癇治療1～2 a或更長(zhǎng)時(shí)間。值得注意的是，急性期使用AED治療對(duì)預(yù)防PCE沒(méi)有任何作用，因此根據(jù)ESO/EAN指南，目前無(wú)法對(duì)預(yù)防PCE提出建議。

3.7癲癇發(fā)作對(duì)CVST預(yù)后的影響有關(guān)癲癇發(fā)作對(duì)CVST預(yù)后影響的信息是相互矛盾的，有研究報(bào)告稱癲癇患者有較高的功能殘疾和病死率。盡管使用AED治療，但癲癇發(fā)作超過(guò)2次的患者住院死亡率明顯較高。而在MASUHR等的研究中，少于3次發(fā)作在病死率方面無(wú)顯著差異，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的死亡率是正常癲癇患者的3倍[42-43]。在其他大多數(shù)研究中，癲癇發(fā)作與不良結(jié)局沒(méi)有關(guān)聯(lián)，癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)對(duì)住院病死率或6個(gè)月預(yù)后均無(wú)影響[44]。

毫無(wú)疑問(wèn)，癲癇是一種警示性的癥狀，可能會(huì)幫助臨床醫(yī)生更快地診斷CVST。這些癲癇更常見(jiàn)于有結(jié)構(gòu)損傷和運(yùn)動(dòng)缺陷的患者，這兩種疾病都可以獨(dú)立于癲癇的發(fā)生而伴隨長(zhǎng)期的功能喪失。癲癇的復(fù)發(fā)不僅涉及多個(gè)靜脈竇系統(tǒng)，而且還引起嚴(yán)重的水腫、梗死、出血或顱內(nèi)壓升高。目前數(shù)據(jù)表明，除了直接發(fā)生在癲癇發(fā)作后的死亡病例外，在其他嚴(yán)重病例中，癲癇發(fā)作更可能是一種伴隨現(xiàn)象，而不是功能性殘疾或死亡的病因。然而，PCE對(duì)患者獨(dú)立性和生活質(zhì)量的不利影響也不容忽視。

目前，有關(guān)CVST癲癇的文獻(xiàn)資料存在較多分歧。CVST癲癇發(fā)生的預(yù)測(cè)因素決定治療方案，但目前仍存在較多爭(zhēng)議。另外治療方面對(duì)癲癇預(yù)后有顯著影響，但目前還沒(méi)有一項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)臨床試驗(yàn)，提示我們迫切需要開(kāi)展以CVST癲癇為目標(biāo)的臨床研究，從而改善疾病的管理水平。