孫美佳 王妍 麥蘇姆罕·馬木提 朱浩 侯毅鞠

摘 要：N-myc下游調控基因（NDRG）家族由具一定程度的氨基酸同源性的4個成員組成。NDRG家族成員的分布不同，作用也有所差異。調查發(fā)現，NDRG家族成員在各種腫瘤細胞中表達異常，這對診斷腫瘤、評價預后有重要作用，甚至未來能夠成為治療腫瘤的靶點。

關鍵詞：NDRG;腫瘤細胞;抑癌基因

中圖分類號：R730.2 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）14-0193-02

NDRG家族是近年發(fā)現的基因家族。其中NDRG1是由Parada等在癌基因敲除小鼠的胚胎組織中發(fā)現的。研究發(fā)現，當癌基因表達下降時，細胞開始分化，并且NDRG1開始表達，表明NDRG1的表達受癌基因抑制，與細胞分化相關，故又稱分化相關基因。NDRG2基因是在一個正常成人的大腦中發(fā)現并克隆得到，隨后NDRG3、NDRG4也順次被發(fā)現，就此構成了NDRG家族[1]。最新研究表明，該家族基因針對不同腫瘤發(fā)揮的作用有差別。本文對NDRG家族4個基因的分子結構與組織分布以及對腫瘤細胞的作用和相關機制的研究進行總結，為輔助診斷腫瘤、評價預后等研究提供參考。

1 NDRG家族的分子結構

NDRG1基因位于人染色體8q24.3區(qū)，有氨基酸394個，大約60 kb長，有16個外顯子和15個內含子，C端末端是由10個氨基酸重復三次形成的特殊序列，是其他三個基因不具備的[2]。NDRG2基因位于染色體14q11.2區(qū)，有357個氨基酸殘基，有16個外顯子和15個內含子，其結構中包含一個功能未知的隨機序列SRSRT，二級結構含螺旋結構26%，折疊結構15%，隨機卷曲序列55%[3]。NDRG3基因位于染色體2q11區(qū)，編碼357個氨基酸，cDNA上有一個開放閱讀架，編碼合成蛋白[4]。NDRG4基因位于染色體16q21區(qū)，有三種cDNA亞型。

2 NDRG家族的組織分布

目前NDRG家族是普遍表達于人體各組織中，與細胞分化和腫瘤生成有一定關聯(lián)的基因。NDRG1在人體各組織中普遍存在，如心、肝、腎、腦、胃、胰腺、卵巢、結腸、小腸等，因此可以在不同組織細胞的生長發(fā)育中起重要作用[2]。NDRG2在中樞神經系統(tǒng)的大腦皮質、唾液的上皮組織及肌肉的組織等正常組織中表達，研究報道，NGDR2是N-myc的下游轉錄靶點，在胃癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌等腫瘤組織中無表達或低表達[6]。NDRG3基因主要在卵巢、前列腺、原始胸腺等中表達，其轉錄產物表達最高是在大腦，其次是心臟和腎，大多數可被檢測存在于大腦和小腦的細胞核中[7]。NDRG4常分布在線粒體和內質網中。它特異表現在參與神經末梢形成和細胞組織分化的心腦組織中。NDRG4-B僅表達于腦組織，而NDRG4-H于腦組織和心臟組織都有表達，NDRG4-Bvar表達量沒有前兩種多[5]。

3 NDRG家族在腫瘤中的作用與機制

3.1 NDRG1

目前研究表明在不同腫瘤細胞中NDRG1起著不一樣的作用。NDRG1主要作用于腫瘤，調控腫瘤細胞增殖、周期和凋亡。NDRG1可通過多種途徑調控腫瘤細胞的增殖。在肝癌中，NDRG1通過誘導癌細胞凋亡、阻滯細胞周期和調控衰老的各種信息途徑（p53等）控制肝癌細胞的增殖和轉移[8];在腎癌中，可作為一種抑癌基因，它不僅與其分化有關，還在腎細胞癌MVD水平調節(jié)中發(fā)揮著一定作用，進而抑制腫瘤細胞的增殖[9]。Cheng J等證實NDRG1的表達能夠誘導肝癌細胞的早期凋亡，阻滯細胞周期于G1期，從而控制腫瘤的增長[8]。然而，Akila等發(fā)現過表達NDRG1使肝癌的細胞周期被阻滯，這種不同可能是在不同環(huán)境下其調控信號通路的不同所致。另外，過表達NDRG1也可促進胃癌細胞的早期調亡和周期阻滯[10]。

3.2 NDRG2

目前研究表明NDRG2主要是通過調控c-Myc、CD24、MMPs等基因參與P53誘導的細胞凋亡而抑制癌細胞SACC -LM涎腺腺樣囊性癌細胞增殖的功能。在唾液腺腺樣囊性癌中，NDRG2基因的表達明顯比癌旁組織低，經實驗證明，發(fā)現下調的SACC-LM中NDRG2表達水平后，細胞增殖、遷移、侵襲能力均增強[11];在肺癌中，Faraji等證明上調NGDR2可以抑制肺癌細胞的侵襲能力，抑制了MMP-2和MMP-9的表達[6];在胃癌中，Choi等證實NDRG2在胃癌細胞及組織中均表達下調，與胃癌患者的預后呈現正相關，預后較差的一般為NDRG2表達陰性。Ling等的研究也得到相似的結果，進一步研究發(fā)現NDRG2啟動子區(qū)DNA高甲基化導致其在胃癌中的表達下調[6];在結腸癌中，NGDR2被認為是可以通過干擾細胞上皮-間質轉化的過程進而影響結腸癌細胞的遷移和轉移并參與了調節(jié)Wnt細胞信號轉導通路[12]。

3.3 NDRG3

目前以為NDRG3與NDRG1可能有較高的同源性，但NDRG3與NDRG1不同的是其具有促癌作用，在許多腫瘤細胞中可以促進腫瘤細胞的生存與發(fā)展。在前列腺癌中，NDRG3的mRNA和蛋白都在上皮性前列腺癌細胞和前列腺基質細胞中表達。過表達NDRG3能夠促進前列腺細胞增殖，并提高其遷移能力，也可增強前列腺癌PC3細胞的克隆形成，在RNA干擾實驗中，低表達NDRG3在CL-1肝細胞中作用相反，證明NDRG3可增強前列腺癌細胞的致癌作用[13-14];NDRG3在細胞中可過度表達可上調的血管生長因子，如CXL1，CXL3，CXCL5，可通過促進血管生長去促進腫瘤增長，表明NDRG3是促癌基因[8];在肝細胞癌中，NDRG3上調于乙肝病毒轉基因小鼠中。FCG等認為NDRG3活性在HBV相關肝癌中的重要性，可能成為肝細胞癌的候選分子生物標志物和潛在的治療靶點[8]。

3.4 NDRG4

研究表明NDRG4對各個腫瘤細胞作用有一定差異，且作用途徑不同，作用不同，既可促癌也可抑癌。有些研究表明，在結腸癌中，NDRG4發(fā)揮作用是被看作抑癌基因，過表達的NDRG4將導致結腸癌細胞的增殖和侵襲能力受到抑制，且PI3K/AKT信號通路活性也可被抑制，所以癌細胞的生存與轉移受到抑制。從文獻中了解NDRG4也可作為判斷結腸癌患者生存與預后的獨立分子指標[15];在卵巢癌中，以RT-PCR的形式，在RNA水平上得出NDRG4于人正常卵巢組織中表達呈陽性，在上皮性卵巢癌組織中表達也呈陽性[16]。在同時也有相關研究表明，在惡性腦膜瘤中，腦膜瘤細胞能夠通過控制NDRG4的表達讓細胞的生存率減低和細胞周期停滯，從而使細胞的增殖能力減低，最終可能促進腫瘤的生成與發(fā)展[17]。

4 展望

目前此家族基因在腫瘤的研究領域中已經獲得了廣泛的關注和研究。研究結果認為，NDRG家族基因與腫瘤細胞的增殖分化密切相關：NDRG1基因可以調節(jié)腫瘤的細胞增殖周期和凋亡;NDRG2基因可以調控c-Myc、CD24等基因參與P53誘導的細胞凋亡過程，進而起著抑制癌細胞的增殖和轉移的作用;NDRG3基因對乙型肝炎有重要作用，未來可能成為肝癌的分子生物標志物和潛在的治療靶點;NDRG4基因可以抑制PI3K/AKT的信號通路活性，NDRG4過表達能夠控制結腸癌細胞的生存和侵襲。在以后的研究中可能作為抑癌基因發(fā)揮作用?？傊?，NDRG家族基因的功能特別是在抑癌范圍的研究已經得到普遍開展，并取得一些成績，但未來能否作為腫瘤診斷的指標及其與各類腫瘤之間的具體作用機制等問題仍需我們進一步深入探究。

參考文獻

[1] 牛鋒.人ndrg2兩亞型基因原核表達載體的構建及蛋白的表達、純化與抗腫瘤作用的研究[D].第四軍醫(yī)大學，2009.

[2] 王芳.N-myc下游調節(jié)基因1-NDRG1[J].昆明醫(yī)科大學學報，2014，35（07）：1-4.

[3] 張文紅，劉新平，王琰，等.Ndrg2基因及NDRG2蛋白的生物信息學分析[J].第四軍醫(yī)大學學報，2003（17）：1537-1539.

[4] 張順今，劉巍，李委佳，等.癌相關基因NDRG家族的研究進展[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2014，22（07）：1-4.

[5] 商遠方，朱耀明，朱晨宇.NDRG4基因的表達調控及生物學效應研究進展[J].生命科學，2012，24（07）：691-695.

[6] 常曉靜，周歡娣，薛曉英，等.胃癌細胞中NDRG2的表達及誘導分化研究[J].腫瘤預防與治療，2018，31（06）：381-385.

[7] 風琴，劉彩霞，李云霞.N-myc下游調控基因家族與腫瘤相關性的研究進展[J].山東醫(yī)藥，2015，55（13）：101-103.

[8] 劉翔，凌志強.NDRG1/3在腫瘤中的作用研究進展[J].中國腫瘤，2015，24（12）：1018-1021.

[9] 張冠軍.NDRG1蛋白在腎細胞癌中表達及意義[A].中華醫(yī)學會病理學分會.中華醫(yī)學會病理學分會2009年學術年會論文匯編[C].中華醫(yī)學會病理學分會：中華醫(yī)學會，2009：1.

[10] 劉術臻.轉錄組測序鑒定EB病毒相關胃癌差異表達基因及基因多態(tài)性的研究[D].青島大學，2015.

[11] 任華健，李家蘇，高紅梅，等.NDRG2對唾液腺腺樣囊性癌增殖、侵襲的影響[J].中國口腔頜面外科雜志，2019，17（02）：112-116.

[12] 劉巍，馮書君，潘文婧，等.NDRG2對卵巢癌遷移和侵襲能力的影響[J].實用婦產科雜志，2018，34（09）：669-673.

[13] 王偉群，李揚，李玉華，等.NDRG3對前列腺癌細胞致癌潛能的影響[J].吉林大學學報（醫(yī)學版），2008，34（06）：960-963.

[14] 王偉群，李玉華，洪愛真，等.NDRG3表達對前列腺癌細胞生長及抗藥性的促進作用[J].生殖與避孕，2008（07）：391-395.

[15] 趙慧霞，李秋文，董偉偉，等.NDRG4基因甲基化檢測在結直腸癌早期診斷中的應用研究[J].中國醫(yī)藥導報，2012，9（13）：29-31.

[16] 曹雪嬌，董麗娜，譚文華，等.NDRG4在卵巢癌中的表達[J].哈爾濱醫(yī)科大學學報，2017，51（05）：434-437.

[17] 高凌風.NDRG2在大鼠腦出血模型中的表達及意義的實驗研究[D].蘇州大學，2018.