邱玉芬 高曉燕

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院新生兒科，南寧市 530021,電子郵箱：qyf19831028@163.com)

【提要】 喂養(yǎng)不耐受是早產(chǎn)兒常見的喂養(yǎng)問題之一，其發(fā)生率較高。腸道發(fā)育不成熟、動力不足、分泌功能低下、調(diào)節(jié)能力差、胃食管反流、反復感染、缺氧、菌群失調(diào)等是早產(chǎn)兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的常見原因。近年來，很多學者認為，腸道微生物的定植及其結(jié)構(gòu)與早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生有關(guān)，應用腸道微生物制劑治療喂養(yǎng)不耐受獲得較好的治療效果。本文就腸道微生物、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受與腸道微生物的關(guān)系及微生物制劑的治療進展做一綜述。

早產(chǎn)兒出生時因各個器官發(fā)育不成熟，各系統(tǒng)容易發(fā)生相應疾病，因此其早期死亡率高。由于早產(chǎn)兒胃腸道發(fā)育尚不夠成熟，存在消化系統(tǒng)動力不足、分泌功能低下、調(diào)節(jié)能力差、胃食管反流、易反復感染、菌群失調(diào)等特點，因此在喂養(yǎng)過程中容易出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受。喂養(yǎng)不耐受是由于新生兒胃腸道功能紊亂及內(nèi)部環(huán)境結(jié)構(gòu)不成熟等原因，導致新生兒對所攝入的營養(yǎng)物質(zhì)難以消化的一組臨床癥候群，是新生兒尤其是早產(chǎn)兒常見的胃腸道疾病之一，其可能是壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥或其他嚴重胃腸道疾病的早期癥狀[1]。足月兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率為7.9%，出生體重<2 000 g的早產(chǎn)兒其發(fā)生率高達22.1%～55.0%[2-3]。研究表明，喂養(yǎng)不耐受與其他新生兒疾病的發(fā)生關(guān)系密切，如得不到及時有效救治，會引發(fā)各種并發(fā)癥而危及患兒生命，也可導致患兒心理發(fā)育落后[2-3]。目前國內(nèi)外針對喂養(yǎng)不耐受的研究不斷取得進展，但由于其可能的影響因素繁多，其作用機制有待繼續(xù)深入研究。研究表明，腸道微生物可對新生兒腸道營養(yǎng)、屏障功能、免疫防疫等產(chǎn)生重要影響，新生兒腸道微生物定植對其腸道功能有重要作用，應用微生態(tài)制劑可以降低早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率，縮短全腸道喂養(yǎng)的過渡時間[4]。本文主要針對腸道微生物及其與早產(chǎn)生喂養(yǎng)不耐受的關(guān)系展開綜述。

1 喂養(yǎng)不耐受的診斷

雖然喂養(yǎng)不耐受在臨床中常見，但目前國際上對喂養(yǎng)不耐受的診斷仍沒有明確且統(tǒng)一的定義標準。相關(guān)研究[5]提出喂養(yǎng)不耐受的診斷標準主要包括以下幾個方面：(1)頻繁嘔吐,≥3次/d；(2)奶量不增或減少，持續(xù)時間>3 d；(3)胃殘余量大于前次喂養(yǎng)量的1/3，或者24 h胃內(nèi)殘余量超過喂養(yǎng)總量的1/4；(4)腹脹，表現(xiàn)為24 h腹圍增加>1.5 cm，并且伴有腸形；(5)胃內(nèi)咖啡樣物，大便潛血陽性，第2周末每次喂入量<8 mL/kg。董梅等[6]認為，出現(xiàn)下列情況之一者診斷為喂養(yǎng)不耐受：(1)多次出現(xiàn)喂養(yǎng)后嘔吐；(2)出生后第2周末每次喂入量<8 mL/kg；(3)胃殘余量超過前次喂入量的30%；(4)腹脹；(5)胃內(nèi)回抽有咖啡樣液體；(6)被禁食>2次。2003年美國兒科學會制定的新生兒喂養(yǎng)不耐受診斷標準包括任意一項以下因素：(1)嚴重的腹部膨脹或皮膚顏色變化；(2)胃潴留量≥間隔喂養(yǎng)2～3次總量的25%～50%；(3)明顯血便；(4)膽汁反流或嘔吐；(5)嚴重的呼吸暫停或心動過緩。2011年Moore等[7]對喂養(yǎng)不耐受定義如下：(1)胃潴留即胃殘余≥前次喂養(yǎng)量的50%(每3 h進食1次)；(2)頻繁嘔吐，>3次/d，或者腹脹，或者兩者皆有；(3)打亂腸內(nèi)營養(yǎng)計劃，包括減少、延遲或停止腸內(nèi)營養(yǎng)。后續(xù)關(guān)于喂養(yǎng)不耐受的各種研究，亦選用了Moore等的診斷標準[8-9]。

2 腸道微生物

2.1 正常人體的腸道微生態(tài) 微生物群落是機體代謝過程中不可或缺的參與者，其通過細菌與細菌、細菌與宿主之間在人體內(nèi)形成相互依賴、相互制約的生態(tài)系統(tǒng)[10-11]。腸道微生態(tài)是指在消化道中存在的細菌、病毒、真菌、衣原體等微小生物群體，其以細菌為主。腸道內(nèi)細菌總數(shù)為1013～1014cfu/m3，有400～500菌種，近200萬個基因，因此腸道是機體中細胞數(shù)量最多的獨特組織器官，其中回腸末端和結(jié)腸內(nèi)容納了其中99%以上的細菌[12]。不同個體其腸道微生物群落呈現(xiàn)不同的結(jié)構(gòu)[13]。腸道菌群的定植促進腸道屏障功能建立，免疫系統(tǒng)的發(fā)育，以及機體營養(yǎng)代謝形成[14]，從而達到相互依賴、和諧共生的整體。

人體內(nèi)的腸道菌群處在一個動態(tài)變化的過程。胎兒在子宮內(nèi)時腸腔內(nèi)即有細菌定植，以雙歧桿菌為主；胎兒娩出后，自然環(huán)境中的細菌可經(jīng)口、鼻、肛門等進入腸道內(nèi)，數(shù)小時內(nèi)腸道內(nèi)即出現(xiàn)腸桿菌、腸球菌、鏈球菌等；出生1周后，隨著腸內(nèi)氧氣以及進食等原因，腸道內(nèi)擬桿菌、厭氧鏈球菌等逐漸增多，雙歧桿菌占比較前下降[4]；經(jīng)過1～2年機體內(nèi)的變化調(diào)整及嬰幼兒飲食結(jié)構(gòu)的變化，穩(wěn)定的腸道微生態(tài)逐漸形成，并一直維持至老年[15]。健康人一生中胃腸道菌群的多樣性保持相對穩(wěn)定，進入老年后，菌群多樣性降低，穩(wěn)定性下降。精神因素和外界環(huán)境的變化可引起腸道微環(huán)境的紊亂，大多數(shù)情況下，機體通過自身的代償，排泄過多異常的菌群，恢復菌群的穩(wěn)定狀態(tài)[13]。一旦腸道菌群失調(diào)，腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)被打破，腸道內(nèi)致病菌增多，腸黏膜上皮細胞能量代謝異常，損傷腸黏膜屏障，通透性增高，可誘發(fā)各種腸道疾病。

2.2 早產(chǎn)兒腸道微生物 不同分娩方式、喂養(yǎng)方式、胎齡、住院時間和抗生素使用，都可以影響新生兒的腸道菌群定植[16]。陰道分娩的新生兒腸道內(nèi)以乳酸桿菌和普氏菌等細菌定植為主，剖宮產(chǎn)分娩的新生兒則以葡萄球菌屬、梭菌屬和棒狀桿菌等細菌定植為主，雙歧桿菌等則較少[17]。由于早產(chǎn)兒胎膜早破、剖宮產(chǎn)、感染的概率增大[16]，出生后常收住新生兒ICU，受到抗生素、人工喂養(yǎng)、腸外營養(yǎng)、氣管插管等多方面因素的影響，加上其胃腸道發(fā)育欠成熟，營養(yǎng)物質(zhì)吸收差，無法盡早形成規(guī)律飲食，所以腸道菌群定植成熟延遲，微生態(tài)結(jié)構(gòu)欠合理[18-20]。Arboleya等[21]的研究表明，早產(chǎn)兒腸道內(nèi)雙歧桿菌定植水平低，而腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、肺炎克雷伯菌數(shù)則相對較多。Schwiertz等[22]發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒平均出生10 d后腸道菌群才能相對穩(wěn)定，而足月兒生后5 d腸道菌群即可達到穩(wěn)定狀態(tài)。陳靜等[23]發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒的腸道大腸埃希菌和克雷伯菌數(shù)量明顯多于足月兒，而糞腸球菌、乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量明顯少于足月兒，這表明早產(chǎn)兒與足月兒的腸道菌群定植模式不同。早產(chǎn)兒腸道菌群中的有益菌種數(shù)量少，其腸道上皮細胞屏障功能不成熟，易感染各種病原菌，并且容易導致喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生[24]。

3 早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受與腸道微生物的關(guān)系

目前喂養(yǎng)不耐受的發(fā)病機制尚不清楚，有學者認為，早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生與其消化系統(tǒng)的成熟程度密切相關(guān)[25]。Sancak等[26]認為，早產(chǎn)兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受與其胃腸功能發(fā)育不成熟，胃腸激素分泌不足，對蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收功能差，以及免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟等多種因素有關(guān)。有學者認為，腸道正常菌群有抵御致病菌和潛在致病菌在腸道中定植和增殖的作用，對腸道營養(yǎng)吸收、屏障功能、激素分泌、免疫防御等具有重要的作用[16，27-28]，其在人體健康中扮演重要的角色，對嬰幼兒腸道疾病的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)歸起到重要作用[14]。

如人體腸道內(nèi)微生態(tài)結(jié)構(gòu)平衡被打破，可誘發(fā)感染等一系列疾病。早產(chǎn)兒各系統(tǒng)功能尚不健全，消化系統(tǒng)功能差，腸道定植菌群穩(wěn)態(tài)成熟延遲，腸道正常菌群結(jié)構(gòu)容易發(fā)生變化，從而導致喂養(yǎng)不耐受等多種疾病的發(fā)生[29]。喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生與腸道菌群關(guān)系密切[30]，其發(fā)生機制與早產(chǎn)兒腸道屏障功能、免疫應答及腸道運動功能等有關(guān)[31-32]。多項研究均顯示腸道微生物在早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[33-34]。徐艷珍等[35]觀察發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒的腸道內(nèi)大腸埃希菌、克雷伯菌的定植數(shù)量多于健康兒，提示腸道正常菌群結(jié)構(gòu)被破壞與早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。陳汝信[36]認為早產(chǎn)兒胃腸微生物定植延遲導致其腸道生物屏障失衡、胃腸動力不足、胃腸道黏膜屏障功能發(fā)育成熟延遲是喂養(yǎng)不耐受的機制。Tekgündüz等[37]報告按摩早產(chǎn)兒腹部以及改變其腸道微生物狀態(tài)，助于改善早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受癥狀。

4 喂養(yǎng)不耐受的微生物治療

補充外源性有益菌，可促進腸道正常菌群的生長，抑制致病菌或條件致病菌的生長，調(diào)整腸道的微生態(tài)失衡。目前，益生菌在新生兒尤其是早產(chǎn)兒消化道疾病中應用廣泛，該藥具有保護早產(chǎn)兒腸道黏膜屏障、促進細菌定植成熟、抑制腸道內(nèi)細菌移位和結(jié)構(gòu)改變、發(fā)揮免疫防御、促進胃腸道功能成熟等作用[38]。益生菌可預防及治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受[39]。有研究表明，應用微生態(tài)制劑治療喂養(yǎng)不耐受，可縮短達到全胃腸喂養(yǎng)所需時間，降低壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率[40-42]。益生菌的正確合理應用，可以促進新生兒腸道正常菌群的生長，而抑制有害菌的生長。有研究表明，微生態(tài)制劑可以降低新生兒、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率，有效縮短患兒住院時間[43]。目前，微生物制劑主要有益生菌、益生元及合生元。益生菌是指對宿主有利無害的活性菌和(或)死菌，可以是單一菌株，也可以是多種無害的復合制劑。益生元是一類非消化的物質(zhì)，可被結(jié)腸內(nèi)正常細菌降解和利用，可選擇性低刺激結(jié)腸內(nèi)有益菌生長，改善腸道功能。合生元是益生菌和益生元合并的一類制劑，所添加的益生元能促進制劑中益生菌生長，有促進宿主腸道中原籍菌的生長和增殖。Ng等[2]發(fā)現(xiàn)，應用紅霉素預防和治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受，是通過紅霉素調(diào)節(jié)早產(chǎn)兒胃腸道微生物結(jié)構(gòu)而發(fā)揮有效治療作用。

5 結(jié) 語

早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受是臨床常見疾病，其診斷標準目前已逐漸統(tǒng)一。早產(chǎn)喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生可能由多方面原因?qū)е?，但目前普遍認為腸道微生物的定植、結(jié)構(gòu)與早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生有關(guān)。腸道微生物制劑治療喂養(yǎng)不耐受在臨床廣泛應用，并獲得較好的治療效果，但其中的作用機制尚未完全明確，因此，更多關(guān)于早產(chǎn)兒腸道菌群與喂養(yǎng)不耐受關(guān)系的基礎(chǔ)研究及臨床研究對明確兩者關(guān)系有重要意義。