張 琳 王 超 王 紅 馬文平 齊偉哲 杜會(huì)山

(1 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院腦病科，北京市 101300，電子郵箱：zlzl3300@126.com；2 北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市 100029；3 北京隆福醫(yī)院北苑康復(fù)科，北京市 100010；4 北京市順義區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市 101300；5 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市 101145)

皮質(zhì)下缺血性血管病(subcortical ischemic vascular disease,SIVD)是腦小血管疾病的重要亞型。血管性認(rèn)知功能損害(vascular cognitive impairment,VCI)是指由于血管堵塞或血流量減少而導(dǎo)致腦細(xì)胞缺乏氧氣和營養(yǎng)，最終造成認(rèn)知功能減退。近年來，有研究顯示，SIVD是造成VCI的重要原因，其導(dǎo)致的認(rèn)知損害也是VCI中均質(zhì)性較高的亞型，嚴(yán)重影響患者及其家庭的生活質(zhì)量[1]。SIVD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但患者血清中的一些炎性標(biāo)志物變化對(duì)疾病的早期診斷及治療有重要的參考價(jià)值。

可溶性細(xì)胞間黏附分子1(soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1)被證實(shí)與靜息性腦梗死(silent brain infarction,SBI)及腦室周圍腦白質(zhì)損傷關(guān)系密切，對(duì)2型糖尿病患者的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能損害有預(yù)測(cè)價(jià)值，且2型糖尿病患者超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)基線水平與第三年SBI的進(jìn)展有一定的關(guān)聯(lián)[2]。在大鼠實(shí)驗(yàn)中胰島素樣生長因1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)被證實(shí)可緩解年齡增加引起的認(rèn)知功能障礙[3]。在中老年人群中，IGF-1水平過高或過低都會(huì)對(duì)處理問題能力及整體認(rèn)知能力有不利影響[4]?？扇苄訡D40配體(soluble CD40 ligand,sCD40L)水平變化與簡明精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental Status Examination,MMSE)得分降低有關(guān)[5]。急性缺血性卒中患者血漿中的白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)含量顯著升高，并且與影像學(xué)測(cè)量的腦壞死區(qū)域面積相關(guān)[6],有功能障礙的血管性癡呆(vascular dementia,VaD)患者的血漿IL-6水平相應(yīng)升高[7]。上述這些炎性標(biāo)志物與相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，但其與SIVD患者認(rèn)知障礙的關(guān)系尚未完全清楚。本研究旨在探討SIVD患者血清sICAM-1、hs-CRP、IGF-1、sCD40L、IL-6水平變化及其與認(rèn)知功能損害的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年10月至2017年10月于北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的83例SIVD患者(SIVD組)的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合SIVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，(2)年齡≥50歲；(3)至少有1次急性缺血性腦血管病發(fā)病史,病程3個(gè)月以上；(4)MRI表現(xiàn)為白質(zhì)損害型或腔隙性梗死突出型；(5)認(rèn)知障礙由腦血管病導(dǎo)致；(6)有主訴或知情者證實(shí)的認(rèn)知損害；(7)受試者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有神經(jīng)發(fā)育遲滯、癲癇、藥物濫用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病史者；(2)有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等臟器功能不全者，自身免疫性疾病者，應(yīng)用免疫抑制劑史者。根據(jù)日常生活能力(Activity of Daily Living,ADL)量表及臨床癡呆計(jì)分(Clinical Dementia Rating,CDR)量表對(duì)SIVD患者的認(rèn)知功能損害程度進(jìn)行評(píng)估后，將其分為VaD組(ADL量表評(píng)分≥26分，CDR量表評(píng)分≥0.5分)和血管性認(rèn)知障礙非癡呆(vascular cognitive impairment-no dementia,VCIND)組(ADL評(píng)分<26分，CDR評(píng)分<0.5分)。VaD組41例，其中男20例、女21例，年齡52～86(71.34±7.03)歲。VCIND組42例，其中男19例、女23例，年齡52～85(69.34±6.82)歲。再選取25例認(rèn)知功能正常的老年人作為正常對(duì)照(normal control，NC)組，NC組研究對(duì)象無認(rèn)知障礙，排除標(biāo)準(zhǔn)同上SIVD組。其中男18例、女7例，年齡50～85(68.54±7.44)歲。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料：收集研究對(duì)象的臨床資料，包括年齡、性別、相關(guān)疾病病史、受教育年限、特殊用藥史及相關(guān)檢查結(jié)果。

1.2.2 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)價(jià)：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表、CDR量表、ADL量表對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行調(diào)查。如果受教育年限小于12年，MoCA的最終得分加1分，以矯正教育程度對(duì)MoCA得分的影響。

1.2.3 炎性標(biāo)志物的檢測(cè)：空腹靜脈血5 mL,室溫下靜置10～20 min后，3 000 r/min離心20 min，分離血清，放置于-70℃冰箱凍存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sCD40L、IL-6水平，用雙抗體夾心法檢測(cè)血清sICAM-1、IGF-1水平，采用動(dòng)態(tài)定時(shí)散射比濁法檢測(cè)hs-CRP水平，所有試劑盒均購自Abcam公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；用多元線性回歸模型進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組研究對(duì)象一般資料及神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分比較 3組研究對(duì)象年齡、性別、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史及膽固醇水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),但3組的高血壓病史、教育年限、MoCA和CDR得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 3組研究對(duì)象一般資料及神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分比較

2.2 3組血清炎性因子水平比較 3組研究對(duì)象sICAM-1、IGF-1、sCD40L、IL-6差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其中VaD組、VCIND組sICAM-1、sCD40L、IL-6水平高于NC組，IGF-1水平低于NC組(均P<0.05)，VAD組與VCIND組上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 VaD組、VCIND組及NC組血清炎性因子水平比較(x±s)

注：與NC組比較，*P<0.05。

2.3 SIVD患者認(rèn)知功能損害危險(xiǎn)因素的多元線性回歸分析 將SIVD患者年齡、性別、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、高血壓史、教育年限以及膽固醇水平、sICAM-1、IGF-1、sCD40L、IL-6、hs-CRP作為自變量，以MoCA得分為因變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，高血壓病史、教育年限、IGF-1水平與MoCA得分存在相關(guān)性(均P<0.05)。見表3。

表3 SIVD患者認(rèn)知功能損害危險(xiǎn)因素的多元線性回歸分析

3 討 論

VCI在臨床上不易察覺，隨著病情的進(jìn)展可發(fā)展為VaD。VCI病理特征表現(xiàn)為腦部小血管發(fā)生病變，導(dǎo)致血管管壁增厚、血腦屏障保護(hù)功能受損、血管灌注功能下降以及脫髓鞘等病變[9]。有研究顯示，SIVD是造成VCI的重要原因之一[10]。SIVD患者的CT或MRI影像學(xué)表現(xiàn)為海馬體和皮質(zhì)出現(xiàn)不同程度的萎縮[10]，其神經(jīng)心理學(xué)特征主要包括精神運(yùn)動(dòng)速度減慢、注意力和執(zhí)行能力減退。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，SIVD是認(rèn)知功能障礙患者發(fā)展為癡呆的重要危險(xiǎn)因素，容易導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)速度減慢、執(zhí)行功能障礙及全面認(rèn)知能力下降[11]。

sICAM-1是內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激時(shí)釋放的一種炎性因子，其水平升高反映了內(nèi)皮細(xì)胞的活化及損傷，本研究結(jié)果顯示SIVD組患者血清sICAM-1水平升高，提示SIVD患者內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激而發(fā)生炎癥反應(yīng)。有研究表明HIV陽性患者血漿中sICAM-1的水平高于陰性人群，而且腦脊液中檢測(cè)出sICAM-1；但HIV患者無論有無神經(jīng)癥狀，其血漿sICAM-1水平無明顯差異，有神經(jīng)癥狀的患者其腦脊液中sICAM-1水平升高主要是由于血腦屏障被破壞導(dǎo)致的[1,12]。而本研究結(jié)果顯示sICAM-1水平與認(rèn)知水平變化并無相關(guān)性，提示sICAM-1水平對(duì)SIVD患者的診斷具有一定的意義，但可能并不適用于認(rèn)知水平的評(píng)估。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，sCD40L可以上調(diào)sICAM-1表達(dá)，而sICAM-1可促進(jìn)外周活化T細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)誘發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步引起神經(jīng)元、神經(jīng)突損傷[13]。另有研究表明，sCD40L可通過氧化應(yīng)激引起活性氮利用度降低，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力，最終導(dǎo)致腦內(nèi)微循環(huán)和腦灌注損傷[14]。本研究結(jié)果顯示，SIVD患者血清sCD40L及IL-6水平高于正常老年人(均P<0.05)，提示sCD40L可能參與了SIVD的發(fā)生，其主要機(jī)制可能是介導(dǎo)慢性炎性反應(yīng)從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[15]。但sCD40L及IL-6水平與認(rèn)知功能的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

研究表明，血漿hs-CRP水平升高與慢性腎衰竭患者靜息性腦死亡有關(guān)[15]。有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，hs-CRP水平與2型糖尿病患者第三年時(shí)SBI的進(jìn)展有關(guān)聯(lián)[1]。但本研究結(jié)果顯示，SIVD患者血清hs-CRP水平與健康老年人差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且與認(rèn)知能力無相關(guān)性(P>0.05)。筆者認(rèn)為hs-CRP可能在SIVD的發(fā)生發(fā)展過程中變化不明顯，其可能與認(rèn)知功能障礙關(guān)系不大。

IGF-1可以增加成人大腦海馬部的神經(jīng)元數(shù)量，同時(shí)調(diào)節(jié)腦血管密度，與空間學(xué)習(xí)能力和記憶力有關(guān)。研究顯示，低水平的IGF-1與腦組織減少有關(guān)，并且增加阿爾茲海默癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)低IGF-1水平與VaD的關(guān)系密切，矯正各項(xiàng)危險(xiǎn)因素后，這種相關(guān)性仍存在[17-18]。本研究結(jié)果顯示，SIVD組患者血清IGF-1水平低于NC組，且與認(rèn)知功能相關(guān)(均P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似。這提示低水平的IGF-1對(duì)認(rèn)知功能有一定的影響。但本研究中VaD組與VCIND組IGF-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與兩組患者均存在認(rèn)知障礙有關(guān)，或與本研究納入研究樣本量少有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證所得結(jié)論。

李拓等[19]報(bào)告，高血壓病是認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素,且認(rèn)知功能減退與高血壓病程有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，高血壓病、教育年限與MoCA得分均存在相關(guān)性(均P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似。但SIVD合并高血壓對(duì)認(rèn)知功能影響的機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，SIVD患者血清sICAM-1、sCD40L、IL-6水平升高，IGF-1水平降低，其中血清IGF-1水平與患者認(rèn)知功能損害相關(guān)，調(diào)控IGF-1水平或可以預(yù)防VCI的發(fā)生，改善患者的認(rèn)知功能。