劉瑾，肖西峰，苗葉，佟亞菲，孫惠君，張琬琳

(空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，西安 710038)

宮腔粘連(intrauterine adhesion，IUA)是子宮內(nèi)膜結(jié)核、宮腔感染等各種因素引起的子宮內(nèi)膜損傷，常繼發(fā)于人工流產(chǎn)、清宮等宮腔操作，使子宮壁間形成纖維肌性或肌性粘連帶，導(dǎo)致宮腔部分或全部封閉引起的以月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、周期性下腹痛、不孕等為臨床表現(xiàn)的綜合征[1-2]。目前臨床工作中IUA的治療方法尚未統(tǒng)一，既往傳統(tǒng)的治療術(shù)式為冷刀或電器械的經(jīng)宮腔鏡IUA分解術(shù)，術(shù)后輔助雌激素治療、羊膜移植等方式促進(jìn)子宮內(nèi)膜再修復(fù)，預(yù)防宮腔再次粘連，但對(duì)重度IUA患者的療效欠佳[3]。麒麟丸是運(yùn)用中醫(yī)藥學(xué)“腎主生殖”理論，在朱丹溪“五子衍宗丸”基礎(chǔ)上研制的中成藥[4-5]，對(duì)男女性不孕不育、生殖系統(tǒng)疾病有治療作用，其成分枸杞子和覆盆子通過補(bǔ)腎填精的作用提高子宮內(nèi)膜的厚度和增加子宮內(nèi)膜血流[6]。有研究表明，IUA分離術(shù)后輔助中藥綜合治療對(duì)IUA術(shù)后月經(jīng)量、色質(zhì)及提高子宮內(nèi)膜厚度有明顯療效[7]。本研究納入術(shù)前IUA評(píng)分診斷為重度IUA的100例患者，粘連分離術(shù)后應(yīng)用麒麟丸聯(lián)合人工周期治療，觀察其臨床療效。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2016年10月至2017年12月因不孕癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、月經(jīng)量少、閉經(jīng)于空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的IUA患者為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥22周歲，≤45周歲；均行宮腔鏡檢查，按照IUA臨床診療中國(guó)專家共識(shí)提出的IUA診斷分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]得分19～28分，診斷為重度IUA；根據(jù)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，符合腎虛精虧、血?dú)獠蛔悴⒔?jīng)中醫(yī)醫(yī)師辨證確診IUA；有IUA分離術(shù)手術(shù)指證、無明顯手術(shù)禁忌；研究前6個(gè)月內(nèi)未使用過性激素及中成藥物；術(shù)前常規(guī)檢查、血脂及乳腺B超未見有臨床意義的異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并生殖系統(tǒng)腫瘤、感染；合并乳腺腫瘤、炎癥等乳腺疾??；有心血管及血栓疾病史、家族史者；術(shù)前查激素提示已排卵者。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的重度IUA患者100例，隨機(jī)分為研究組(50例)及對(duì)照組(50例)。所有患者對(duì)于本次治療方法知曉明確，并簽署知情同意書。研究方案通過空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

二、研究方法

1.IUA分離術(shù)：兩組患者均于早卵泡期，即月經(jīng)干凈3～7 d內(nèi)未同房時(shí)入院治療，手術(shù)在早卵泡期、同時(shí)檢測(cè)血清孕酮(<9.51 nmol/L)提示未排卵時(shí)進(jìn)行。常規(guī)消毒陰道及宮頸，膀胱截石位，地佐辛聯(lián)合利多卡因局部麻醉，膨?qū)m介質(zhì)為生理鹽水，膨?qū)m壓力150～180 mmHg，采用等離子針狀電極行IUA分解術(shù)，恢復(fù)正常宮腔大小及形態(tài)，至雙側(cè)輸卵管開口可見。

2.術(shù)后輔助用藥：(1)對(duì)照組：雌孕激素序貫療法。自術(shù)后當(dāng)日給予戊酸雌二醇片(Delpharm Lille，德國(guó))4 mg/d×21 d，于服用戊酸雌二醇的第14天加用地屈孕酮片(Solvay Pharmaceuticals，美國(guó))20 mg/d×7 d。次月月經(jīng)周期第1天繼續(xù)給予戊酸雌二醇片4 mg/d×21 d，于服用戊酸雌二醇的第14天加用地屈孕酮片20 mg/d×7 d。共計(jì)3個(gè)周期。(2)研究組：雌孕激素序貫聯(lián)合麒麟丸療法。雌孕激素序貫療法同對(duì)照組；同時(shí)于術(shù)后當(dāng)日聯(lián)合應(yīng)用麒麟丸(廣東太安堂藥業(yè))6 g/次，口服3次/d，持續(xù)用藥，月經(jīng)來潮停藥，并于月經(jīng)干凈后給予麒麟丸(6 g/次，口服，3次/日)持續(xù)用藥至來月經(jīng)停藥，共計(jì)3個(gè)周期。

3.復(fù)查/隨訪：自術(shù)后第7日起每隔7日于非月經(jīng)期給予宮腔鏡檢查復(fù)查宮腔，觀察宮腔大小、內(nèi)膜色澤及輸卵管開口情況。若發(fā)現(xiàn)有新生粘連形成，于鏡下行粘連分解術(shù)，并于宮腔鏡檢查時(shí)去除宮腔凝血塊。

三、觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

記錄患者自術(shù)后第1次復(fù)查至宮腔恢復(fù)正常所需復(fù)查宮腔鏡的次數(shù)；記錄患者術(shù)后宮腔恢復(fù)正常所需時(shí)長(zhǎng)(手術(shù)日期至宮腔恢復(fù)正常的日期差值)；分別記錄術(shù)后3個(gè)月、4個(gè)月及>4個(gè)月恢復(fù)至正常宮腔的例數(shù)；記錄恢復(fù)正常宮腔后12個(gè)月內(nèi)IUA復(fù)發(fā)情況；測(cè)量患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度改善狀況(術(shù)前于經(jīng)前一周行子宮附件陰式B超測(cè)量，術(shù)后恢復(fù)至正常宮腔后再次于經(jīng)前一周行子宮附件陰式B超測(cè)量，子宮內(nèi)膜厚度差值即治療前后子宮內(nèi)膜厚度的增長(zhǎng)幅度)；自術(shù)后宮腔恢復(fù)正常后兩組患者分別行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕，記錄兩組的妊娠結(jié)局。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者術(shù)前一般情況對(duì)比

研究組與對(duì)照組患者的平均年齡、體重指數(shù)(BMI)、不孕年限、月經(jīng)周期、術(shù)前IUA評(píng)分比較，均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較(-±s)

二、兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

研究組與對(duì)照組患者術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度均較治療前顯著改善(P<0.05)，且治療后研究組子宮內(nèi)膜厚度顯著優(yōu)于對(duì)照組[(0.29±0.14) vs. (0.17±0.12)cm，P<0.05]，研究組患者子宮內(nèi)膜厚度的增長(zhǎng)顯著高于對(duì)照組(表2)。

表2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較(-±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與研究組比較，#P<0.05

三、兩組患者宮腔恢復(fù)情況及IUA復(fù)發(fā)情況比較

1.總體恢復(fù)/復(fù)發(fā)情況：研究組患者術(shù)后復(fù)查至宮腔恢復(fù)正常為止，所進(jìn)行的宮腔鏡檢次數(shù)較對(duì)照組顯著減少(P<0.05)；研究組術(shù)后恢復(fù)至正常宮腔所需時(shí)長(zhǎng)較對(duì)照組顯著縮短(P<0.05)；恢復(fù)至正常宮腔后隨訪12個(gè)月，研究組粘連復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療后宮腔鏡檢查復(fù)查情況及恢復(fù)時(shí)長(zhǎng)比較[(-±s)，n(%)]

注：與研究組比較，*P<0.05

2.不同時(shí)段恢復(fù)情況及術(shù)后妊娠情況：研究組術(shù)后不同時(shí)段宮腔恢復(fù)情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，近半數(shù)患者(24/50)于3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常；自宮腔恢復(fù)正常后，患者行IVF-ET助孕，隨訪12個(gè)月，研究組50例患者的臨床妊娠率為38.0%，對(duì)照組50例患者的臨床妊娠率為32.0%，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患者宮腔不同時(shí)段恢復(fù)情況及妊娠情況比較[(-±s)，n(%)]

注：與研究組比較，*P<0.05

討 論

IUA的整體發(fā)病率約為0.3%，在有宮腔操作史的女性中約占21%，其臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、周期性下腹痛、不孕、子宮內(nèi)膜薄、妊娠幾率低[2-3]。正常妊娠與正常宮腔密不可分，其中包括正常宮腔大小、形態(tài)及子宮內(nèi)膜的厚度。IUA可提高不孕率及流產(chǎn)率，降低胚胎種植率[9]。IUA患者因既往子宮內(nèi)膜基底層損傷，往往難以恢復(fù)，輕、中度IUA術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)率約為30%，而重度IUA患者的術(shù)后再次粘連幾率達(dá)60%[10]，IUA分離術(shù)后再粘連的預(yù)防措施較多，目前國(guó)際國(guó)內(nèi)尚無有效藥物促進(jìn)子宮內(nèi)膜基底層再生，重度IUA患者的預(yù)后與術(shù)后藥物治療促進(jìn)宮腔恢復(fù)正常形態(tài)、降低子宮內(nèi)膜纖維化程度密切相關(guān)。最常用的方法即術(shù)后給予人工周期治療，雌激素能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷徙及新毛細(xì)血管的生成[11]，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，維持子宮內(nèi)膜完整性。有文獻(xiàn)報(bào)道，IUA分離術(shù)后使用外源性雌激素的同時(shí)結(jié)合輔助措施可明顯增加患者術(shù)后月經(jīng)改善率，進(jìn)一步提高IUA分離術(shù)后的療效，縮短治療周期[12]。

本研究在重度IUA分離術(shù)后給予輔助中藥綜合治療，以期提高子宮內(nèi)膜厚度。中醫(yī)認(rèn)為，IUA屬于中醫(yī)學(xué)的“閉經(jīng)”“痛經(jīng)”“經(jīng)水過少”范疇，多為腎虛血瘀所致。IUA患者的子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)與腎精、腎氣的盛與衰有密切關(guān)系[13]，補(bǔ)腎及活血是治療IUA的重要方法。補(bǔ)腎類中藥可促進(jìn)子宮血液循環(huán)，增加子宮血供，提高子宮內(nèi)膜容受性。并且補(bǔ)腎中藥已證實(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可增加子宮重量，提高子宮內(nèi)膜厚度[14]。針對(duì)IUA的腎虛血瘀癥狀，給予活血化瘀類藥物，以期改善其微循環(huán)及毛細(xì)血管通透性，從而促進(jìn)IUA恢復(fù)。麒麟丸可提高女性患者體內(nèi)雌激素水平、促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生長(zhǎng)，增加妊娠率[13]。人類子宮螺旋小動(dòng)脈的內(nèi)皮基底細(xì)胞層內(nèi)含有子宮內(nèi)膜干細(xì)胞，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞可促進(jìn)IUA患者血管內(nèi)皮因子的表達(dá)，可能有助于子宮內(nèi)膜組織重塑[15]。麒麟丸的主要成分為枸杞子、菟絲子和覆盆子等多種中藥，均具有改善子宮內(nèi)膜厚度的功效。本研究采取了麒麟丸和戊酸雌二醇聯(lián)合治療的方法，結(jié)果顯示術(shù)后輔助麒麟丸綜合治療效果優(yōu)于單用雌激素補(bǔ)充治療，且能縮短患者病程。

同時(shí)，IUA治療的最終目的是恢復(fù)子宮腔的正常大小和形狀，增加妊娠率，分離術(shù)后再粘連的問題是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)。50%的患者在術(shù)后首次復(fù)查宮腔鏡檢查中仍會(huì)再次形成粘連帶[10]，為預(yù)防宮腔再次粘連，術(shù)后積極的宮腔鏡復(fù)查是預(yù)防粘連再生的方法之一。宮腔鏡粘連松解術(shù)后67%的患者1個(gè)月內(nèi)完成子宮內(nèi)膜愈合，96%的患者2個(gè)月內(nèi)完成子宮內(nèi)膜愈合[11]。因此，早期干預(yù)可能對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。有文獻(xiàn)報(bào)道，在纖維組織增生的愈合過程中，最早起始于損傷后4～5 d，較早的第2次觀察不僅可以確認(rèn)子宮腔的正常形狀，還可以用于解剖細(xì)小的、新重組的粘合劑束。目前，關(guān)于術(shù)后隨訪宮腔鏡的間隔時(shí)間尚未統(tǒng)一，間隔差異較大，美國(guó)婦科腔鏡學(xué)會(huì)(AAGL)建議術(shù)后2～3個(gè)月再行宮腔鏡下宮腔形態(tài)、大小的再次評(píng)估[16]，但因術(shù)后積極的宮腔鏡復(fù)查治療能在直視下分離粘連帶，可分離早期新生纖維膜性粘連。有術(shù)后1周或1個(gè)月行宮腔鏡二次探查的報(bào)道[17]。學(xué)者Xu等[9]研究報(bào)道在2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行早期二次宮腔鏡檢查可能會(huì)增加累積妊娠率，且對(duì)妊娠結(jié)局無不良影響。因此本研究在IUA分離術(shù)后于非月經(jīng)期每隔7 d行宮腔鏡檢查，較傳統(tǒng)的術(shù)后每月復(fù)查宮腔鏡檢查可明顯縮短IUA分離術(shù)后恢復(fù)至正常宮腔所需病程，能縮短治療周期；且術(shù)后人工周期輔助麒麟丸治療，結(jié)合術(shù)后縮短宮腔鏡復(fù)查間隔時(shí)間后，絕大多數(shù)患者于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)可恢復(fù)正常宮腔；行IVF-ET助孕治療后，麒麟丸綜合組(研究組)較單純激素對(duì)照組(對(duì)照組)的臨床妊娠率顯著升高，IUA復(fù)發(fā)率顯著降低。

綜上所述，對(duì)于重度IUA的綜合治療、術(shù)后再次探查宮腔情況所進(jìn)行的宮腔鏡檢查時(shí)機(jī)及復(fù)查間隔時(shí)間等的臨床應(yīng)用仍無定論，術(shù)后積極給予補(bǔ)充外源性雌激素的同時(shí)輔助中成藥物營(yíng)養(yǎng)子宮內(nèi)膜，有助于促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)。宮腔鏡下的粘連分離術(shù)仍是治療重度IUA的主要手段，術(shù)后盡早、縮短行宮腔鏡復(fù)查的周期，將有利于術(shù)后患者的恢復(fù)，縮短療程，積極爭(zhēng)取術(shù)后1年內(nèi)妊娠的最佳時(shí)間。但本研究樣本量尚小，仍需繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間大樣本的臨床觀察加以探討。