吳澤璇，焦雪丹，李彩華，梁怡婳，張清學(xué)*

(1. 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣州 510120；2. 北京大學(xué)深圳醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，深圳 518035)

子宮內(nèi)膜異位癥是生育年齡女性的常見(jiàn)病之一。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，子宮內(nèi)膜異位癥的患病率在育齡女性中約為5%～10%，而在不孕女性中高達(dá)20%～50%[1-2]。子宮內(nèi)膜異位癥患者中合并不孕者可達(dá)30%～50%[3]。目前，對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的患者，治療方式主要有手術(shù)、藥物以及輔助生殖技術(shù)治療，在手術(shù)、藥物等治療無(wú)效的情況下，可進(jìn)行輔助生殖技術(shù)助孕。盆腔表淺型子宮內(nèi)膜異位癥是常見(jiàn)的類(lèi)型之一，本研究擬通過(guò)回顧性分析盆腔表淺型子宮內(nèi)膜異位癥患者不同降調(diào)節(jié)方案的IVF/ICSI-ET結(jié)局，嘗試探討應(yīng)用不同降調(diào)節(jié)方案對(duì)該類(lèi)型子宮內(nèi)膜異位癥患者助孕結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

以盆腔表淺型子宮內(nèi)膜異位癥患者為研究對(duì)象，搜集整理2011～2014年于中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖中心進(jìn)行體外受精(IVF)/卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)-胚胎移植(ET)助孕的患者資料進(jìn)行回顧性分析。盆腔表淺型子宮內(nèi)膜異位癥的診斷均根據(jù)腹腔鏡或開(kāi)腹手術(shù)結(jié)果，即術(shù)中見(jiàn)盆腔腹膜表面存在典型子宮內(nèi)膜異位癥病灶(紫藍(lán)色、褐色、紅色或白色病灶)。

納入研究的患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<40歲；(2)基礎(chǔ)FSH(bFSH)<15 U/L；(3)第1～3個(gè)IVF/ICSI周期；(4)降調(diào)節(jié)方案為長(zhǎng)方案或超長(zhǎng)方案；(5)新鮮周期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并宮腔粘連、宮腔積液、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病、子宮肌瘤和子宮畸形等；(2)合并輸卵管積液；(3)有卵巢囊腫(排除子宮內(nèi)膜異位卵巢囊腫)剔除手術(shù)史，合并卵巢缺如、卵巢腫瘤者。

最終，共納入238個(gè)周期，根據(jù)患者降調(diào)節(jié)方案的不同分為兩組：超長(zhǎng)方案組(45個(gè)周期)和長(zhǎng)方案組(193個(gè)周期)。

二、研究方法

1.促排卵及黃體支持：超長(zhǎng)方案與長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)方案參照文獻(xiàn)[4]。啟動(dòng)促排卵時(shí)機(jī)為超長(zhǎng)方案GnRH-a末次注射后的第14～21天或長(zhǎng)方案GnRH-a注射后第14天，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)(血清FSH<5 U/L，LH<5 U/L，E2<183 pmol/L)，給予促性腺激素(Gn)(果納芬，默克，瑞士；或普利康，默沙東，美國(guó))150～225 U/d啟動(dòng)促排卵。促排卵期間定期行B超檢查，監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況(測(cè)量卵泡徑線(xiàn)并計(jì)算卵泡數(shù)目)，檢測(cè)血清FSH、LH、E2和P水平。扳機(jī)的時(shí)機(jī)為：出現(xiàn)至少2個(gè)直徑≥18 mm的卵泡，或至少3個(gè)直徑≥17 mm的卵泡，使用人絨毛膜促性腺激素(HCG，寧波人健)5 000～10 000 U進(jìn)行扳機(jī)，約36 h后經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵。黃體支持方案為：取卵當(dāng)天開(kāi)始給予黃體酮注射液(浙江仙琚)60 mg/d肌肉注射。如有以下情況之一，則取消取卵：無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡、提前排卵、自然妊娠或個(gè)人原因。受精方式主要根據(jù)男方的精液情況等決定行IVF或ICSI。

2.胚胎移植和妊娠隨訪：根據(jù)胚胎發(fā)育情況，移植1～3枚D3可用胚胎或1～2枚可用囊胚。出現(xiàn)以下任一情況時(shí)，取消該周期胚胎移植：存在卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)高風(fēng)險(xiǎn)、P水平提前升高、本周期無(wú)可利用胚胎、子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm或患者個(gè)人因素等。移植后14 d檢測(cè)血HCG，陽(yáng)性者于移植后35 d行經(jīng)陰道B超檢查，B超下見(jiàn)孕囊者定義為臨床妊娠。孕囊個(gè)數(shù)記為著床數(shù)。早期流產(chǎn)指從確定臨床妊娠至孕12周以?xún)?nèi)發(fā)生的流產(chǎn)。

胚胎評(píng)價(jià)：4細(xì)胞2級(jí)以上胚胎為D3可用胚胎，2BB以上胚胎為D5可用胚胎；7～9細(xì)胞1級(jí)胚胎為D3優(yōu)質(zhì)胚胎，3BB及以上為D5優(yōu)質(zhì)囊胚。

3. 主要觀察指標(biāo)：獲卵數(shù)、胚胎種植率、臨床妊娠率等。其中，臨床妊娠率=臨床妊娠例數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者的一般資料比較

超長(zhǎng)方案組和長(zhǎng)方案組患者的女方年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、bFSH、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)比較，均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；超長(zhǎng)方案組的降調(diào)前CA125水平顯著高于長(zhǎng)方案組(P<0.05)(表1)。

二、兩組患者的促排卵情況比較

超長(zhǎng)方案組和長(zhǎng)方案組的Gn用量、Gn天數(shù)、HCG日E2水平、取消取卵率、獲卵數(shù)、MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)、可利用胚胎數(shù)等比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表2)。

三、兩組患者的胚胎移植情況和妊娠結(jié)局比較

超長(zhǎng)方案組和長(zhǎng)方案組的HCG日子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；兩組患者的種植率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率和OHSS發(fā)生率比較亦無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表1 兩種方案患者的一般資料比較 (-±s)

注：與長(zhǎng)方案組比較，*P<0.05

表2 兩種方案患者的促排卵情況比較[(-±s)，%]

注：a為連續(xù)校正的P值比較

表3 兩種方案患者的胚胎移植情況和妊娠結(jié)局比較[(-±s)，%]

注：b為Fisher確切概率法檢驗(yàn)

討 論

子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致不孕的因素可能與下列因素有關(guān)：(1)盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變：卵巢、輸卵管周?chē)鷱V泛粘連，輸卵管梗阻或扭曲，蠕動(dòng)異常，甚至傘端閉鎖、輸卵管阻塞，影響拾卵及受精卵的運(yùn)輸[5-6]；(2)局部免疫因素和炎癥因子的影響：盆腔局部單核細(xì)胞趨化因子升高，激活巨噬細(xì)胞分泌大量炎癥因子，通過(guò)激活淋巴細(xì)胞而發(fā)生免疫和炎性反應(yīng)[7]，可能導(dǎo)致卵子發(fā)育障礙、排卵障礙、胚胎種植失敗等[8]；(3)子宮內(nèi)膜容受性變化：在位內(nèi)膜雌激素受體、孕激素受體、同源框蛋白(HOXA10)等的表達(dá)異常，子宮內(nèi)膜的容受性下降[9-10]；內(nèi)膜組織的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化氫酶表達(dá)異常，導(dǎo)致宮腔及內(nèi)膜組織中氧自由基增加，對(duì)胚胎產(chǎn)生毒性作用[11-12]。

超長(zhǎng)方案通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的GnRH-a預(yù)處理，使體內(nèi)處于較長(zhǎng)時(shí)間的低雌激素狀態(tài)，可能有利于改善子宮內(nèi)膜異位癥病情從而提高子宮內(nèi)膜異位癥患者的妊娠率。2006年，Sallam等[13]發(fā)表于Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果認(rèn)為：GnRH-a預(yù)處理 3～6個(gè)月，可顯著提高子宮內(nèi)膜異位癥患者IVF/ICSI助孕的妊娠率，出生率較對(duì)照組也有顯著提高。但GnRH-a長(zhǎng)時(shí)間作用對(duì)卵巢產(chǎn)生深度的抑制，IVF/ICSI助孕超促排卵過(guò)程中可能需要增加Gn用量，甚至出現(xiàn)獲卵數(shù)和胚胎數(shù)減少，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和進(jìn)行多個(gè)促排卵周期的可能性，反而不利于助孕結(jié)局。徐嘉寧等[14]對(duì)比了黃體中期長(zhǎng)方案、改良超長(zhǎng)方案(GnRH-a 3.75 mg全量預(yù)處理1次)和超長(zhǎng)方案(GnRH-a 3.75 mg全量預(yù)處理2次)在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的治療結(jié)局，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)方案組的Gn用量較其他組顯著減少，而獲卵數(shù)、D3可用胚胎數(shù)、種植率和臨床妊娠率等與其他組均無(wú)顯著性差異。本文作者的前期研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，無(wú)論既往是否曾行囊腫剝除術(shù)，應(yīng)用黃體中期長(zhǎng)方案的種植率和臨床妊娠率均與超長(zhǎng)方案相似，且既往曾行囊腫剝除術(shù)者的促排卵效果長(zhǎng)方案明顯優(yōu)于超長(zhǎng)方案，這可能與卵巢囊腫剝除術(shù)后患者的卵巢儲(chǔ)備功能下降有關(guān)。因此，在制定子宮內(nèi)膜異位癥患者的降調(diào)節(jié)促排卵方案時(shí)，需權(quán)衡患者的卵巢儲(chǔ)備功能、子宮內(nèi)膜異位癥嚴(yán)重程度、既往治療情況等多個(gè)方面。

盆腔表淺型是子宮內(nèi)膜異位癥的常見(jiàn)類(lèi)型，本文在作者前期研究的基礎(chǔ)上，對(duì)盆腔表淺型子宮內(nèi)膜異位癥患者采用黃體中期長(zhǎng)方案和超長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)的促排卵和妊娠結(jié)局進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示：兩種方案的獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)、胚胎種植率和臨床妊娠率等均無(wú)顯著性差異，說(shuō)明黃體中期長(zhǎng)方案能達(dá)到與超長(zhǎng)方案相似的治療效果。目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)單純盆腔表淺型子宮內(nèi)膜異位癥患者的研究較少。Decleer等[15]的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入Ⅰ-Ⅱ期且無(wú)卵巢巧克力囊腫的子宮內(nèi)膜異位癥患者(n=120)作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為超長(zhǎng)方案組(GnRH-a全量3.6 mg預(yù)處理3個(gè)月)和黃體中期長(zhǎng)方案組，結(jié)果顯示兩組的MⅡ卵數(shù)、優(yōu)胚率和妊娠率均無(wú)顯著性差異。黃體中期長(zhǎng)方案應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥患者，既能獲得較為理想的促排卵效果和妊娠結(jié)局，也縮短了患者的治療周期和等待時(shí)間。有研究對(duì)比長(zhǎng)方案與拮抗劑方案的應(yīng)用結(jié)局，如Pabuccu等[16]的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，將98名Ⅰ-Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥(卵巢子宮內(nèi)膜異位癥囊腫)患者隨機(jī)分為長(zhǎng)方案組和拮抗劑方案組，結(jié)果顯示兩組的Gn用量、獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)、種植率及臨床妊娠率等多項(xiàng)指標(biāo)無(wú)顯著性差異。因此，盆腔表淺型子宮內(nèi)膜異位癥患者使用超長(zhǎng)方案的必要性有待進(jìn)一步探討。

綜上，黃體中期長(zhǎng)方案應(yīng)用于盆腔表淺型子宮內(nèi)膜異位癥患者可獲得理想的IVF-ET結(jié)局，多個(gè)周期的GnRH-a預(yù)處理對(duì)于提高患者的IVF-ET結(jié)局無(wú)明顯的益處。但由于本研究為回顧性分析，基礎(chǔ)資料存在一定的偏倚，研究結(jié)論可能存在一定局限性。因此，后期需要進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步加以探討驗(yàn)證。