范永君 劉啟貴 劉珂華 劉 穎 宋桂榮△

【提 要】 目的 運(yùn)用聯(lián)合模型(Joint模型)分別探討男性和女性尿酸(UA)值隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化對(duì)代謝綜合征(MetS)發(fā)生的影響，為MetS的預(yù)防提供依據(jù)。方法 從遼寧省大連市某三甲醫(yī)院健康體檢中心收集2010年3月-2016年4月體檢次數(shù)≥3的個(gè)體的體檢數(shù)據(jù)，對(duì)男性和女性分別建立一般Cox模型和Joint模型，分析UA基線水平與縱向變化對(duì)MetS發(fā)生的影響。結(jié)果 本研究最終有2317名健康體檢者納入分析。一般Cox模型結(jié)果顯示，女性基線UA對(duì)數(shù)值(LNUA)與MetS發(fā)病呈正相關(guān)，基線LNUA每增加一個(gè)單位，發(fā)生MetS的危險(xiǎn)性就增加3.6734倍(95%CI:1.6623，8.1180)；Joint模型顯示女性LNUA的縱向變化與MetS的發(fā)生呈正相關(guān)，個(gè)體LNUA每縱向增加一個(gè)單位，發(fā)生MetS的風(fēng)險(xiǎn)就增加9.2535倍(95%CI：1.3948,61.3962)。結(jié)論 健康女性個(gè)體UA值的縱向增高會(huì)增加MetS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)關(guān)注女性個(gè)體UA值的動(dòng)態(tài)變化，保持UA水平穩(wěn)定，降低MetS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而男性個(gè)體UA值與MetS的關(guān)聯(lián)還有待于進(jìn)一步研究。

代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)是腹部肥胖、血脂異常(甘油三脂升高，高密度脂蛋白降低)、高血糖和高血壓多種代謝紊亂的集合[1-3]。很多研究發(fā)現(xiàn)尿酸(uric acid，UA)水平的升高與MetS有關(guān)，并建議將高UA作為MetS的組分之一[4-6]，但UA是否是MetS確定的危險(xiǎn)因素仍倍受爭(zhēng)議。

目前，UA與MetS關(guān)系的研究大多是橫斷面研究或病例對(duì)照研究，也有少部分隊(duì)列研究[7-8]，但使用的是傳統(tǒng)的Cox回歸、logistic回歸等方法分析UA基線水平對(duì)MetS發(fā)病的影響。實(shí)際上，隨訪過程中個(gè)體的UA不一定一直保持在基線水平，當(dāng)個(gè)體飲食結(jié)構(gòu)改變、吸煙飲酒等生活方式改變、服藥或機(jī)體出現(xiàn)某種異常等都有可能導(dǎo)致個(gè)體UA水平發(fā)生變化，可見，只利用UA基線水平而丟棄UA隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的信息來探索UA與MetS的關(guān)系是局限的、不合理的。因此，本文基于健康體檢人群的縱向數(shù)據(jù)，利用聯(lián)合模型(Joint模型)分別分析男性與女性個(gè)體的UA基線水平以及UA的動(dòng)態(tài)變化對(duì)MetS發(fā)病的影響，旨在準(zhǔn)確地揭示UA與MetS的關(guān)系，為有效預(yù)防MetS的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象

收集2010年3月-2016年4月在大連市某三甲醫(yī)院體檢中心進(jìn)行健康體檢的體檢者信息[9-11]?；€隊(duì)列納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)基線無糖尿病、高血壓、心腦血管疾病、嚴(yán)重肝臟疾病及腎臟疾病病史者；(2)基線無MetS者；(3)基線UA值無缺失且基線UA正常者(男性UA≤420μmol/L,女性UA≤360μmol/L定義為UA正常[12])；(4)基線MetS相關(guān)診斷信息(身高、體重、血壓、血糖、血脂水平)無缺失者；(5)體檢次數(shù)≥3。本研究共有2820名研究對(duì)象納入基線隊(duì)列。

排除標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)入基線隊(duì)列的個(gè)體，在其體檢隨訪過程中，因MetS診斷相關(guān)指標(biāo)或UA水平在某次體檢隨訪時(shí)缺失，且刪除該次體檢隨訪記錄后導(dǎo)致該個(gè)體的體檢次數(shù)<3，刪除這樣的個(gè)體503例，最終共有2317名研究對(duì)象構(gòu)成分析隊(duì)列。體檢隨訪期間發(fā)生MetS者和隨訪到2016年4月還未發(fā)生MetS者均視為研究終點(diǎn)，研究對(duì)象一旦發(fā)生MetS，隨訪終止，刪除其發(fā)生MetS后的數(shù)據(jù)。

2.Mets的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2009年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)和美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)等機(jī)構(gòu)頒布的聯(lián)合聲明(joint interim statement，JIS)進(jìn)行MetS診斷[9-11,13]，其診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)腹型肥胖：根據(jù)腰圍診斷，不同國家、種族和地區(qū)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。由于健康體檢項(xiàng)目的限制，我們未收集到腰圍數(shù)據(jù)，根據(jù)查閱的相關(guān)參考文獻(xiàn)，本研究采用與上述腰圍關(guān)系緊密的體質(zhì)指數(shù)≥25.0kg/m2替代[14-15]；(2)甘油三酯(triglyceride，TG)≥1.7mmol/L(150mg/dL)，或已接受高TG治療；(3)男性高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0mmol/L(40mg/dL)，女性HDL-C<1.30mmol/L(50mg/dL)，或已接受異常HDL-C的治療；(4)高血壓：收縮壓≥130mmg和或舒張壓≥85mmg或已接受降壓治療；(5)空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)升高：FPG≥5.6mmol/L(100mg/dL)，或已接受降糖治療。具備以上5項(xiàng)組成成分中的3項(xiàng)或3項(xiàng)以上者即可診斷為MetS。

3.一般Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

本研究樣本中男女比例差別較大且男性人數(shù)少，男女UA水平不同，因此對(duì)男性人群和女性人群分別建立模型如下：

h(t，X)=h0(t)exp(β1年齡+β2基線LNUA)

“年齡”為中心化的基線年齡，即研究對(duì)象第一次體檢時(shí)的基線年齡與所有研究對(duì)象基線中位年齡的差值；“基線LNUA”表示第一次體檢時(shí)UA的對(duì)數(shù)值。

4.Joint模型

Joint模型[16-17]通過關(guān)聯(lián)系數(shù)α將多水平模型與一般Cox模型結(jié)合起來，因模型要求UA值應(yīng)滿足對(duì)稱分布，所以將UA進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，得到LNUA，分別對(duì)男性人群和女性人群建立模型如下：

yij表示LNUA真實(shí)值，i為每個(gè)個(gè)體的序號(hào)，j為隨訪次數(shù)，mi(t)表示yij試圖接近的真實(shí)值，εij表示隨機(jī)誤差，滿足εij～N(0，σ2)[9-11]?！皶r(shí)間”表示第一次體檢至之后每次隨訪的時(shí)間間隔；“×”表示交互作用。b0表示截距；b1～b3分別表示mi(t)隨時(shí)間、年齡、時(shí)間和年齡交互的平均變化情況；u0i為截距的隨機(jī)效應(yīng)，表示個(gè)體間截距的變異；u1i為時(shí)間斜率b1的隨機(jī)效應(yīng)，表示個(gè)體間時(shí)間斜率b1的變異；Mi(t)表示mi在t時(shí)間之前的歷史，xi表示hi(t)的不隨時(shí)間變化的基本自變量[18]。α為關(guān)聯(lián)系數(shù)，反映mi(t)對(duì)hi(t)的影響。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

用R 3.2.3軟件建立男性人群和女性人群的一般Cox模型以及Joint模型，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本情況

本研究共隨訪2317名研究對(duì)象，男性577人，占總體的24.90%，女性1740人，占總體的75.10%，總體基線年齡在19～89歲，中位基線年齡36歲。中位隨訪年限為3.90(2.06,4.95)年。隨訪期間一共有295人發(fā)生MetS，其中男性119人，女性176人,總累積發(fā)病率為12.73%，總發(fā)病密度為1.79/100人年，男性累積發(fā)病率為20.62%，發(fā)病密度為3.47/100人年，女性累積發(fā)病率為10.11%，發(fā)病密度為1.35/100人年。

2.Cox模型結(jié)果

由表1可知，男性年齡、基線LNUA對(duì)MetS發(fā)病的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。女性基線LNUA對(duì)MetS發(fā)病的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即女性基線LNUA每增加一個(gè)單位，發(fā)生MetS的危險(xiǎn)性就增加3.6734倍(95% CI:1.6623,8.1180)。

3.Joint模型

將隨訪時(shí)間、年齡、時(shí)間與年齡的交互作用放入Joint模型的多水平模型部分，將基線LNUA和年齡放入Joint模型的生存模型部分。由表2可見，男性Joint模型中Cox子模型部分，基線LNUA、年齡均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Joint模型結(jié)果顯示，α無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即LNUA隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化與MetS的發(fā)生無關(guān)聯(lián)。

由表3可見，女性Joint模型中Cox子模型部分基線LNUA、年齡均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Joint模型結(jié)果顯示，α有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即LNUA隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化與MetS的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，個(gè)體LNUA每縱向增加一個(gè)單位，發(fā)生MetS的風(fēng)險(xiǎn)就增加9.2535倍(95%CI：1.3948,61.3962)。

表1 基線LNUA與MetS關(guān)系的一般Cox回歸模型結(jié)果

表2 男性LNUA隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化與MetS關(guān)系的Joint模型結(jié)果

表3 女性LNUA隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化與MetS關(guān)系的Joint模型結(jié)果

討 論

正常情況下，人體內(nèi)UA的產(chǎn)生與排泄處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)嘌呤代謝紊亂、腎功能損傷、惡性腫瘤等代謝異?；蚣膊r(shí)，機(jī)體內(nèi)由肝細(xì)胞產(chǎn)生的UA增加，引起胰島素抵抗、脂代謝紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂進(jìn)而加重高血壓、糖尿病、冠心病、MetS等慢性疾病[19]。本研究基于健康體檢隊(duì)列，利用Joint模型著重分析個(gè)體UA水平的縱向變化與MetS發(fā)生的關(guān)聯(lián)。

有很多研究顯示UA水平與MetS的關(guān)系存在性別差異，但是研究結(jié)果并不完全一致。中國臺(tái)灣一項(xiàng)有關(guān)UA與MetS關(guān)系的研究顯示MetS的發(fā)生與高UA有關(guān)，且女性UA與MetS的關(guān)系比男性更密切[20]。天津?qū)W者Zhang的研究顯示男性和女性的高UA水平都是MetS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。武漢一項(xiàng)UA濃度是否與MetS相關(guān)的研究顯示，UA導(dǎo)致MetS發(fā)病危險(xiǎn)并無性別差異。本研究的Joint模型結(jié)果顯示男性基線UA水平與UA水平的縱向增加均不是MetS的危險(xiǎn)因素，而女性UA水平的縱向增加是MetS的危險(xiǎn)因素。未發(fā)現(xiàn)男性UA水平的縱向升高增加MetS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，可能有以下幾點(diǎn)原因：一方面男性由于激素水平的原因使其UA水平始終處于很高的狀態(tài)，而當(dāng)UA處于高水平狀態(tài)時(shí)，機(jī)體自身可能會(huì)有一個(gè)調(diào)整來抑制UA的繼續(xù)增加。另一方面UA易受飲食和環(huán)境的因素影響，有研究發(fā)現(xiàn)在男性中啤酒與高UA水平相關(guān)，而在女性中沒有發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系[21]，且男性普遍社交活動(dòng)多，有飲酒等不良行為習(xí)慣，導(dǎo)致男性UA水平普遍持續(xù)處于高水平狀態(tài)，因此，也可以認(rèn)為UA并不是男性發(fā)生MetS的靈敏預(yù)測(cè)因子。由于本研究中男性例數(shù)較少，此結(jié)論以及其機(jī)制還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

一般Cox模型僅利用基線數(shù)據(jù)，忽視了UA等指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，利用的信息量少且是從群體的角度出發(fā)，而Joint模型利用的是縱向數(shù)據(jù)，從個(gè)體的角度出發(fā)，可以更準(zhǔn)確地分析個(gè)體某指標(biāo)值隨時(shí)間變化規(guī)律以及個(gè)體指標(biāo)隨時(shí)間的變化對(duì)事件發(fā)生結(jié)局的影響。本研究女性的一般Cox模型中基線LNUA與MetS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有正向關(guān)聯(lián)，而在聯(lián)合模型中基線LNUA值對(duì)MetS的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但個(gè)體LNUA的縱向增加與MetS的發(fā)病有正向關(guān)聯(lián)，可能當(dāng)同時(shí)考慮個(gè)體LNUA的動(dòng)態(tài)變化與基線LNUA水平對(duì)MetS發(fā)病的影響時(shí)，個(gè)體LNUA的動(dòng)態(tài)增加比基線LNUA水平升高對(duì)MetS發(fā)病的影響更大。女性一般Cox模型中基線LNUA值每增加一個(gè)單位，發(fā)生MetS的風(fēng)險(xiǎn)增加3.6734倍(95%CI:1.6623,8.1180)，這從橫斷面的角度揭示了UA水平越高的個(gè)體發(fā)生MetS的風(fēng)險(xiǎn)越大；而在聯(lián)合模型中，LNUA縱向每增加一個(gè)單位，發(fā)生MetS的風(fēng)險(xiǎn)就增加9.2535倍(95% CI：1.3948,61.3962)，這從個(gè)體的角度揭示了UA的動(dòng)態(tài)增加與MetS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。這提示我們應(yīng)更重視女性個(gè)體UA水平的動(dòng)態(tài)變化，如果女性個(gè)體UA水平多年間持續(xù)增加，也預(yù)示著機(jī)體代謝出現(xiàn)異常變化，應(yīng)警惕MetS風(fēng)險(xiǎn)的增加，積極對(duì)個(gè)體采取降UA的措施，保持其穩(wěn)定，從而降低MetS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，在健康管理中，不應(yīng)只關(guān)注個(gè)體某一次UA的檢驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)持續(xù)關(guān)注個(gè)體UA水平連續(xù)多年的動(dòng)態(tài)變化，尤其是女性，這將有助于及早發(fā)現(xiàn)MetS的高危個(gè)體，及早采取預(yù)防措施。

本研究的局限性：(1)本研究的數(shù)據(jù)僅來自大連市一家醫(yī)院，且女性體檢者較多，因此可能會(huì)產(chǎn)生選擇偏倚，限制普遍性；(2)體檢隨訪時(shí)間尚短，不能更全面地顯示個(gè)體UA的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)；(3)本研究除了年齡、性別外，沒有探討其他因素對(duì)UA水平的影響，哪些因素導(dǎo)致了UA水平的升高，如何防控其升高應(yīng)成為今后的研究重點(diǎn)。