王芝芩 費(fèi)鑫法 余戈平 曹占興 徐曉

原發(fā)性抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性小血管炎（AASV）是一種自身免疫性疾病，其病理特點(diǎn)為小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死，主要包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸細(xì)胞肉芽腫性多血管炎（EGPA）［1］。臨床可累及多系統(tǒng)、多臟器，ANCA是其特異性血清學(xué)診斷依據(jù)。80年代我國(guó)對(duì)其認(rèn)識(shí)不足導(dǎo)致報(bào)道病例較少，90年代后期隨著認(rèn)識(shí)的深入和檢測(cè)水平的改進(jìn)，發(fā)現(xiàn)該疾病并不少見(jiàn)，已引起臨床醫(yī)生的廣泛重視?；鶎俞t(yī)院由于檢測(cè)水平的限制及醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不足，仍存在較高的誤診、漏診率?，F(xiàn)選取本院近3年收治的 32例原發(fā)性ANCA相關(guān)性小血管炎合并腎損傷患者的臨床資料，分析其臨床特征、診治預(yù)后及誤診情況等，旨在提高該病的診治水平，本資料結(jié)果在一定程度上也反映了該疾病在基層醫(yī)院的診治現(xiàn)狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年3月至2018年3月就診于本院腎內(nèi)科，診斷為原發(fā)性ANCA相關(guān)性小血管炎合并腎損傷的32例患者，其中男17例，女15例，平均年齡（66.83±13.88）歲；＞65歲23例（71.9%），確診時(shí)間（患者因首發(fā)癥狀就診至確診的時(shí)間）7d～5年，中位數(shù)8.5個(gè)月。所有病例診斷均符合2012年美國(guó)Chapel Hill會(huì)議關(guān)于系統(tǒng)性小血管炎的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除如狼瘡腎炎、紫癜性腎炎、抗腎小球基底膜腎炎等與小血管炎表現(xiàn)相類似的疾病。

1.2 資料收集 收集內(nèi)容包括：患者的病程、確診時(shí)間、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查（血清ANCA、血常規(guī)、尿常規(guī) 、尿蛋白定量、肝腎功能、超敏C反應(yīng)蛋白、血沉等）、胸部CT、病理檢查、治療方案、預(yù)后及誤診情況等。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：強(qiáng)化治療后主要癥狀基本消失，腎功能恢復(fù)正常，隨訪半年無(wú)復(fù)發(fā)者。顯著緩解：強(qiáng)化治療后，病情好轉(zhuǎn)，腎功能有明顯改善，甚至或透析患者脫離透析，隨訪半年未出現(xiàn)惡化者。部分緩解：強(qiáng)化治療后，病情好轉(zhuǎn)，腎功能有所改善，不需透析治療，隨訪半年逐漸轉(zhuǎn)為慢性病變。無(wú)效：強(qiáng)化治療后，不能制止病情進(jìn)展，患者需透析治療或死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，偏態(tài)分布者用中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用方差分析，非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受累器官和系統(tǒng)的臨床表現(xiàn) （1）全身癥狀：主要有發(fā)熱12例（37.5%），其中T≤38.5℃ 10例，T＞38.5℃ 2例，乏力5例（15.6%），納差4例（12.5%），消瘦2例（6.3%）。（2）腎臟：受累比例為100%，但僅8例有腎臟臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為肉眼血尿2例，少尿2例，泡沫尿3例，浮腫3例，余24例僅為尿檢或腎功能檢查異常。（3）肺部：受累比例為62.5%（20/32），但僅10例有肺部臨床表現(xiàn)，余10例肺部受累僅表現(xiàn)為胸部CT 檢查異常。（4）消化道：受累比例為34.4%（11/32），主要表現(xiàn)依次為惡心嘔吐（9/11）、腹脹腹痛（3/11）、便血（2/11），其中1例因血管炎引起腸梗阻最后行手術(shù)治療。（5）心血管系統(tǒng)：表現(xiàn)為心包積液2例，顯著心律失常4例，血壓升高9例（既往無(wú)高血壓）。（6）其他受累器官和系統(tǒng)：依次為神經(jīng)系統(tǒng)受累2例（表現(xiàn)為手足麻木），關(guān)節(jié)肌肉酸痛2例，皮疹2例，眼干伴球結(jié)膜充血1例，耳鳴伴聽(tīng)力下降 1例，鼻部慢性肉芽腫1例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 32例患者血檢提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高12例，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高10例；貧血26例，其中中度以上貧血17例；血肌酐水平升高28例，其中CKD-5期14例；血沉增快 28例，C反應(yīng)蛋白水平升高23例；32例患者尿檢提示：血尿28例，蛋白尿26例，其中達(dá)腎病綜合征水平3例。32例AASV患者血清均同時(shí)采用間接免疫熒光法（IIF）和酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)ANCA，結(jié)果顯示：ANCA陽(yáng)性30例，ANCA陰性2例，其中pANCA合并MPO陽(yáng)性23例（65.71%），cANCA 合并PR3陽(yáng)性5例（25.71%），單獨(dú)pANCA、cANVA陽(yáng)性各1例。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 見(jiàn)表2。

表2 胸部高分辨CT檢查結(jié)果

2.4 病理檢查 8 例腎活檢病例顯示：均為寡免疫沉積，主要表現(xiàn)有：腎小球硬化8例，新月體形成7例，多為細(xì)胞型新月體，毛細(xì)血管袢壞死5例，小動(dòng)脈纖維素樣壞死3例，包曼氏囊斷裂2例，腎小管壞死2例。總結(jié)腎臟病理表現(xiàn)符合“寡免疫沉積性、壞死性新月體性腎炎”的特點(diǎn)；2例肺活檢病例顯示：1例為肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴間質(zhì)纖維化，1例為非特異性慢性炎癥伴肺泡間質(zhì)纖維化增厚，伴管腔狹窄；1例行鼻黏膜活檢示：慢性肉芽腫。

2.5 治療與預(yù)后 （1）治療：32例患者確診后，均予腎上腺糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）治療，其中7例接受甲潑尼龍沖擊治療（3d，0.32～0.5g /d）。所有患者在激素治療基礎(chǔ)上均聯(lián)合≥1種免疫抑制劑治療，其中加用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療28例，加用嗎替麥考酚酯4例，加用羥氯喹12例，加用硫唑嘌呤9例。其他治療包括靜脈丙種球蛋白沖擊治療（4例）、血液透析（10例）、血漿置換（1例）、機(jī)械通氣（2例）、抗感染（15例）及營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)癥治療等。（2）預(yù)后：所有患者治療后均隨訪＞0.5年，在誘導(dǎo)緩解期內(nèi)，9例完全緩解，7例顯著緩解，10例部分緩解，總緩解率為81.3%，6例無(wú)效，無(wú)效患者中4例病程較長(zhǎng)，2例就診時(shí)病情嚴(yán)重；10例血液透析患者6例腎功能改善后脫離透析，2例維持性血液透析存活，1例于透析中并發(fā)腦出血死亡，1例透析治療3個(gè)月時(shí)因患者高齡伴肺部感染死亡。15例患者在治療期間出現(xiàn)不同程度的肺部感染，且多為影像學(xué)上合并肺部間質(zhì)病變的病例，其中2例患者因嚴(yán)重肺部感染、呼吸衰竭死亡。

2.6 誤診情況 患者首次就診時(shí)臨床表現(xiàn)多樣，且不具有特異性，易導(dǎo)致臨床誤診、漏診，32例最終診斷為AASV患者中，25例曾因各種原因誤診，誤診率達(dá)78.1%。確診時(shí)間在1個(gè)月內(nèi)者僅7例，多數(shù)在3～6個(gè)月內(nèi)確診，發(fā)?。?年確診4例，其中1例誤診達(dá)5年。常見(jiàn)誤診原因：9例就診初期未及時(shí)檢測(cè)血清ANCA被誤診為原發(fā)性慢性腎炎所致腎功能不全（17.3%），1例因腎功能不全合并有糖尿病史10年而被誤診為糖尿病腎病，5例被誤診為肺部感染或重癥肺炎（15.4%），2例被誤診為肺部腫瘤，1例因檢測(cè)ANCA陰性被誤診為肺結(jié)核曾行抗結(jié)核治療，2例誤診為慢性支氣管炎伴支氣管擴(kuò)張，2例被誤診為慢性鼻炎伴鼻息肉，4例被誤診為慢性胃炎或可疑胃腸道腫瘤（13.5%）。

3 討論

ANCA相關(guān)性小血管炎自1982年由Davies等首次提出后，已逐漸被人們所認(rèn)知。在80年代我國(guó)對(duì)此類疾病認(rèn)識(shí)不足，認(rèn)為是一種少見(jiàn)病，自ANCA在我國(guó)推廣應(yīng)用以來(lái)［2-5］，發(fā)現(xiàn)AASV病例臨床報(bào)道逐年增多。ANCA作為目前對(duì)血管炎具有診斷意義的血清學(xué)標(biāo)志物，具有重要的地位。pANCA合并抗MPO抗體陽(yáng)性或cANCA合并抗PR3抗體陽(yáng)性，診斷AASV的特異性可達(dá)99%［6］。我國(guó)AASV患者多以MPO陽(yáng)性為主，本研究MPO陽(yáng)性患者達(dá)71.9%，符合國(guó)情。ANCA相關(guān)性小血管炎臨床常多臟器受累，以腎臟受累最多見(jiàn)，肺部受累次之。本資料病例中腎臟受累為100%，以血尿最常見(jiàn)，其次為蛋白尿，部分表現(xiàn)為急性、急進(jìn)性腎功能衰竭，需透析治療，也有腎功能進(jìn)展緩慢，反復(fù)尿檢異常呈慢性病程者。腎臟病理提示為寡免疫沉積，87.5%患者存在新月體形成，以細(xì)胞型新月體為主，毛細(xì)血管袢壞死多見(jiàn)，部分患者存在包曼氏囊斷裂、腎小管壞死。肺臟受累病例為62.5%，以咳嗽咳痰、咯血、胸悶氣促為主要臨床表現(xiàn)。胸部影像學(xué)表現(xiàn)多為肺間質(zhì)病變，如肺部網(wǎng)格樣改變、磨玻璃影、結(jié)節(jié)性病變、條索或斑片狀病變、支氣管擴(kuò)張等。肺部結(jié)節(jié)性病變?cè)贏ASV中較多見(jiàn)，本資料中7例影像學(xué)表現(xiàn)肺結(jié)節(jié)病例中有1例因咳嗽、發(fā)熱伴咯血為首發(fā)癥狀，ANCA檢測(cè)陰性，曾誤診為肺結(jié)核行抗結(jié)核治療。其次支氣管擴(kuò)張?jiān)贏NCA相關(guān)性血管炎患者中也不少見(jiàn)，誤診也較常見(jiàn)［7-9］。本資料中6例影像學(xué)表現(xiàn)支氣管擴(kuò)張病例中有2例首診時(shí)表現(xiàn)為咳痰咯血曾誤診為支氣管擴(kuò)張相關(guān)，血管炎與支氣管擴(kuò)張的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。AASV全身癥狀以發(fā)熱為主（37.5%），多伴有肌痛、乏力、 納差甚至體重減輕等全身表現(xiàn)。另外可見(jiàn)皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為皮膚紫癜和下肢麻木等。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)患者普遍存在不同程度的貧血，急性期常有明顯炎性反應(yīng)，如白細(xì)胞高、CRP 高、血沉快等非特異性炎癥表現(xiàn)，且炎性反應(yīng)程度與疾病活動(dòng)性成正相關(guān)［8］。

ANCA相關(guān)小血管炎若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療，預(yù)后差、病死率高。治療措施包括傳統(tǒng)的免疫抑制劑、血漿置換和新型生物制劑等。常用免疫抑制劑有潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤等，新型生物制劑有針對(duì)B細(xì)胞的利妥昔單抗，和針對(duì) TNF-α的依那西普等。本資料中AASV治療的主要方案為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，療效確切，且費(fèi)用相對(duì)低廉，是基層醫(yī)院治療ANCA 相關(guān)小血管炎的主要方案。據(jù)報(bào)道AASV 患者死亡的主要原因不是原發(fā)病，而是治療期間并發(fā)的感染，本研究病例中治療期間并發(fā)肺部感染15例，多數(shù)病例合并肺間質(zhì)病變，其中2例因嚴(yán)重肺部感染、呼吸衰竭死亡，故在積極治療原發(fā)病的同時(shí)，應(yīng)重視合并肺間質(zhì)病變患者的支持和預(yù)防感染治療。

總之，ANCA相關(guān)性小血管炎屬于跨學(xué)科疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且不具特異性?；颊呤自\科室多樣，部分首診醫(yī)生因?qū)I(yè)不對(duì)口，對(duì)該疾病缺乏認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致該疾病在基層醫(yī)院誤診、漏診率較高。故當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的貧血、發(fā)熱、腎損害、尿檢異常、肺部癥狀、 關(guān)節(jié)肌肉疼痛及眼、耳、鼻受累等多系統(tǒng)損害時(shí)，應(yīng)高度考慮為ANCA 相關(guān)性小血管炎。臨床上首診醫(yī)生詳細(xì)詢問(wèn)病史，及時(shí)予血清ANCA檢測(cè)，對(duì)該疾病早期診斷具有重要意義。及時(shí)、規(guī)范化、個(gè)體化治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。此外合并肺部間質(zhì)性病變時(shí)肺部感染率高發(fā)，故如何預(yù)防感染及提高感染的治愈率應(yīng)是治療的重要方面。