樓敏芳 陳志裕 孫沐炎 汪翔

帕金森病是一種多發(fā)于中老年人、緩慢進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。在我國(guó)＞65歲人群中發(fā)病率約為1.7%，在＞50歲人群中發(fā)病率約為2%［1］。帕金森病對(duì)患者生活質(zhì)量的影響甚至超過(guò)運(yùn)動(dòng)癥狀［2］。藥物治療是帕金森病最主要的治療手段，但常因藥物之間的不良反應(yīng)，如運(yùn)動(dòng)失調(diào)等限制了其臨床應(yīng)用［3］。而且也無(wú)充足的證據(jù)能夠證明一些常用的抗抑郁藥如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥對(duì)帕金森病伴發(fā)的抑郁有效且無(wú)副作用［4-5］。因此，非藥物的方法，如經(jīng)顱磁刺激（TMS）作為治療帕金森病的一種無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的手段，是藥物治療手段的有效補(bǔ)充［6］。本資料中比較不同頻率的TMS對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)功能及抑郁癥狀的改善情況，為非藥物方法治療帕金森病提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月至2017年8月在本院神經(jīng)內(nèi)科收治的、經(jīng)臨床確診且無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的帕金森病患者共90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床確診為帕金森病患者，診斷符合UK腦庫(kù)帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡50～70周歲；（3）文化教育程度小學(xué)以上；（4）無(wú)嚴(yán)重軀體疾?。唬?）無(wú)聽(tīng)力視力障礙；（6）無(wú)交流溝通障礙，能配合治療者；（7）自愿參與研究，并簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有繼發(fā)性帕金森綜合征；（2）有帕金森疊加綜合征；（3）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者；（4）有開(kāi)顱手術(shù)史者；（5）有安裝心臟起搏器等TMS治療禁忌物者；（6）曾有癲癇發(fā)作史者；（7）表達(dá)交流有障礙者；（8）認(rèn)知功能障礙，無(wú)法配合治療者；（9）非自愿以及未簽署知情同意書(shū)者。利用隨機(jī)數(shù)字表法，將90例帕金森病患者隨機(jī)均分成高頻組、超低頻組和對(duì)照組，每組各30例。三組患者在年齡、性別、病程、每日用藥劑量以及Hoehn-Yahr分級(jí)等方面進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組患者年齡、性別、病程、用藥劑量及H&Y分級(jí)比較（x±s）

1.2 治療方法 高頻組及超低頻組患者，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上分別采用5Hz高頻TMS和0.1Hz超低頻TMS進(jìn)行輔助治療。治療儀器采用深圳英智科技有限公司的S型TMS儀，使用高頻或超低頻TMS患者的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（M1區(qū)），磁場(chǎng)強(qiáng)度為100%靜息運(yùn)動(dòng)閾值，每序列設(shè)定成40次脈沖，序列間隔設(shè)定為10s，患者每天要完成40個(gè)序列的刺激，1次連續(xù)給予，共進(jìn)行10d。在干預(yù)期間，帕金森病患者繼續(xù)口服原劑量的抗帕金森藥物（如多巴胺替代藥物、多巴胺受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥物等）。對(duì)照組患者則只采用常規(guī)藥物療法，接受假性刺激干預(yù)，即刺激模式同TMS組，但并無(wú)磁輸出。在治療過(guò)程中，對(duì)患者可能出現(xiàn)的不適應(yīng)仔細(xì)觀察、處理，必要時(shí)及時(shí)終止治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 在患者進(jìn)行首次TMS前1d、末次干預(yù)后1d內(nèi)以及治療后10d隨訪時(shí)分別對(duì)其臨床運(yùn)動(dòng)功能、抑郁癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)。療效指標(biāo)評(píng)定由培訓(xùn)過(guò)的專(zhuān)業(yè)神經(jīng)康復(fù)科醫(yī)師完成，同時(shí)不告知患者具體的治療情況；將這三組患者的臨床療效進(jìn)行對(duì)比，采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）［7］的第Ⅲ部分來(lái)評(píng)價(jià)帕金森病患者的臨床運(yùn)動(dòng)能力，嚴(yán)重程度按Hoehn-Yahr分級(jí)。抑郁狀態(tài)則采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）［8］進(jìn)行評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用GraphPad Prism 6軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間數(shù)據(jù)比較采用one-way ANOVA分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的UPDRS Ⅲ評(píng)分情況 見(jiàn)表2。。

表2 三組患者UPDRS Ⅲ評(píng)分情況的比較［分，（x±s）］

2.2 三組患者的Hoehn-Yahr分級(jí)情況 見(jiàn)表3。

表3 三組患者H&Y分級(jí)情況的比較［級(jí)，（x±s）］

2.3 三組患者的HAMD評(píng)分情況 見(jiàn)表4。

表4 三組患者HAMD評(píng)分情況的比較［分，（x±s）］

2.4 不良反應(yīng) 治療前后，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，三組患者均無(wú)癲癇發(fā)作或癲癇樣癥狀，脈搏和心電圖結(jié)果無(wú)明顯改變。

3 討論

TMS技術(shù)最早是由Barker等［9］于1985年創(chuàng)立的一種利用脈沖磁場(chǎng)作用于大腦，改變神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使其產(chǎn)生感應(yīng)電流，通過(guò)影響神經(jīng)組織，由此引起一系列生理生化反應(yīng)的磁刺激技術(shù)。1994年，Pascual等［10］第一次發(fā)現(xiàn)TMS對(duì)帕金森病患者有一定的療效。目前經(jīng)過(guò)各方面的發(fā)展及完善，目前TMS技術(shù)得到了廣泛的應(yīng)用。

根據(jù)刺激頻率大小，TMS通常分為高頻TMS（頻率≥1Hz）及低頻TMS（頻率＜1Hz）兩種。頻率是TMS技術(shù)最為重要的參數(shù)之一。目前TMS對(duì)帕金森病患者的治療頻率尚存較大的爭(zhēng)議。高頻TMS能夠提高大腦皮質(zhì)興奮性，而低頻TMS則產(chǎn)生的是抑制作用［11］。在臨床治療中，選擇最佳的刺激方案顯得尤為重要。本資料同時(shí)選擇高頻和超低頻兩個(gè)刺激頻率來(lái)研究TMS對(duì)帕金森病患者的治療效果，探究不同頻率的TMS對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)功能和抑郁癥狀的改善情況。

本資料結(jié)果顯示，對(duì)照組僅單獨(dú)采用了常規(guī)藥物療法，具有一定的療效。利用高頻（5Hz）或者超低頻（0.1Hz）TMS治療帕金森病患者，均表現(xiàn)出了良好的治療效果，運(yùn)動(dòng)癥狀得到提高的同時(shí)，抑郁狀態(tài)也有了良好的改善。末次干預(yù)后1d內(nèi)進(jìn)行相應(yīng)指標(biāo)的評(píng)分，發(fā)現(xiàn)高頻和超低頻TMS療效相當(dāng)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但在隨后的試驗(yàn)中，作者發(fā)現(xiàn)高頻組患者UPDRS Ⅲ評(píng)分、Hoehn-Yahr分級(jí)和HAMD評(píng)分得到了良好的保持，而超低頻組和對(duì)照組患者的評(píng)分均有增高。進(jìn)一步證明了高頻（5Hz）TMS技術(shù)對(duì)帕金森病的治療較穩(wěn)定，其能顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)功能，降低抑郁并發(fā)癥，維持療效。高頻TMS（5Hz）治療帕金森病的機(jī)制仍在探索中，猜想可能與高頻刺激能提高運(yùn)動(dòng)皮層興奮性，刺激帕金森病患者丘腦和大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)中受抑制的區(qū)域，從而干擾腦功能活動(dòng)有關(guān)。同時(shí)，興奮大腦皮層能促進(jìn)內(nèi)源性多巴胺的釋放，抑制內(nèi)源性多巴胺的分解，調(diào)節(jié)受刺激側(cè)紋狀體蒼白球直接環(huán)路和間接環(huán)路的興奮性，從而有效改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能及抑郁狀態(tài)。但是TMS臨床治療帕金森病的遠(yuǎn)期療效及安全性，仍需要增大樣本量及增加觀察時(shí)間和隨訪時(shí)間來(lái)加以評(píng)估。