龔燕梅 孫曉萍 沈祥波 鮑安麗

急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，是神經(jīng)內(nèi)科最為常見的急性腦血管疾病，根據(jù)其發(fā)病機制可將其分為動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死、腔隙性腦梗死、腦栓塞等類型。目前研究認為，血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與動脈粥樣硬化的發(fā)生呈正相關(guān)，近年來研究發(fā)現(xiàn)，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）與血漿LDL-C代謝密切相關(guān)。PCSK9能夠通過影響LDL受體（LDLR）的降解，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)血漿LDL-C水平［1］。本資料旨在通過測定急性腦梗死伴動脈粥樣硬化患者血清PCSK9和LDL-C的水平，探討其與動脈粥樣硬化程度的關(guān)系及口服他汀類藥物降脂的效果，為急性腦梗死伴動脈粥樣硬化預(yù)測和治療提供更多的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集自2017年1月至2018年6月于本院神經(jīng)內(nèi)科住院急性腦梗死伴動脈粥樣硬化患者120例和同期健康人50例作為觀察對象，所有患者的治療均遵循《中國缺血性腦卒中診治指南2015》［2］，他汀類排除禁忌證后均予以阿托伐他汀口服。納入標準：（1）既往無腦血管疾?。唬?）均為首次發(fā)病者（經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診）；（3）經(jīng)本院倫理委員會批準，且經(jīng)患者及家屬知情同意。排除標準：（1）繼發(fā)性血脂異常者；（2）肝腎功能障礙者；（3）惡性腫瘤、嚴重感染以及合并有嚴重的其他系統(tǒng)疾病者。

1.2 方法 （1）臨床資料：收集納入者的年齡、性別、身高、體重、血壓、病史情況（高血壓病史、糖尿病病史、吸煙飲酒史、家族史等）、神經(jīng)功能缺損程度評分（NHISS），以及顱腦彌散加權(quán)成像、頸動脈血管彩色超聲多普勒以及雙下肢血管彩色超聲多普勒檢查結(jié)果，并記錄患者入院時以及發(fā)病90d時的NHISS評分、血漿LDL-C和PCSK9水平。（2）治療方法：觀察組入院完善相關(guān)檢查后，排除他汀類藥物服用禁忌證后，口服阿托伐他汀鈣片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司），20mg/（次·d）。（3）指標檢測：納入者分別于入院時及治療90d時檢查血清LDL-C及PCSK9水平，以及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NHISS）［3］。NHISS評分范圍0～42分，NIHSS評分與神經(jīng)功能恢復(fù)成反比，評分越低，恢復(fù)越好，評分越高，恢復(fù)越差。抽取納入者晨起空腹血，置于相應(yīng)的抗凝管和促凝管中，立即送往本院檢驗科行相關(guān)指標檢查（檢測儀器為全自動生化分析儀：奧林巴斯AU2700，包括血脂檢測），同時抽取5ml靜脈血于真空促凝管中，立即離心（3500r/min，10min），抽取上層血清標本至2ml離心管中分裝，標記信息后，置于-80℃冰箱保存，采用ELISA法測定血清PCSK9水平。所有納入組均行顱腦彌散加權(quán)成像，由一名經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科醫(yī)生測量梗死體積，計算公式：腦梗死體積（cm3）=長×寬×掃描層數(shù)/2。根據(jù)梗死體積分為3個級別：小體積（＜10cm3），中等病變（10～100cm3），大病變（＞100cm3）。頸動脈血管彩色超聲多普勒和雙下肢血管彩色超聲多普勒檢查由本院超聲診斷專科人員運用Philips IU22超聲診斷儀檢查。斑塊的定義為局部血管壁增厚，并達到以下任一標準：局部頸總動脈內(nèi)中膜厚度（CIMT≥1.5mm；局限性隆起凸入管腔≥0.5mm；局部CIMT增厚超過周邊CIMT≥50%。臨床醫(yī)生根據(jù)雙側(cè)頸動脈、雙下肢血管多普勒的結(jié)果判定缺血性腦卒中患者有無相關(guān)大血管的并發(fā)癥發(fā)生以及外周大動脈粥樣硬化的程度和斑塊的形成情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0中文版軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Person相關(guān)分析判斷PCSK9與LDL-C的相關(guān)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（x±s）

2.2 病情程度與血清PCSK9、LDL-C水平變化的關(guān)系 LDL-C、PCSK9水平隨著病情加重不斷上升，且組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；LDL-C與血清PCSK9水平呈正相關(guān)（r=0.236，P=0.008，P＜0.05）。2.3 他汀類藥物干預(yù)對血清PCSK9、LDL-C水平以及NHISS評分的影響 見表2。

表2 他汀類藥物對血清PCSK9、LDL-C水平以及NHISS評分的影響（x±s）

3 討論

隨著我國人民生活水平的不斷提高及居民飲食結(jié)構(gòu)的變化，急性腦梗死已經(jīng)成為我國致死率第一的疾病。動脈粥樣硬化性腦梗死為腦梗死最常見的類型。目前研究表明［4］，高脂血癥是導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷和血液粘稠度的重要原因之一，血清中LDL-C的含量與動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。血液中LDL的含量增加會抑制前列環(huán)素的生成，影響血管舒張，是血小板易于粘附在血脂斑塊上，誘發(fā)纖溶酶原抑制劑的合成，減緩纖溶蛋白的溶解作用，加速血栓形成，影響患者局部血液供應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9可通過增加LDLR的降解，減少LDL-C水解，增加其血清水平。除此之外，PCSK9還可通過參與炎癥反應(yīng)、細胞凋亡等機制參與動脈粥樣硬化的形成。

目前研究已證實，降脂治療對預(yù)防急性腦梗死及改善其預(yù)后效果具有重要意義［5］。2014年AHA科學(xué)年會上公布的IMPROVE-IT結(jié)果表明［6］：在他汀類藥物基礎(chǔ)上加依折麥布，可使血清LDL-C進一步下降20%。既往研究證實［7］，LDL-C與動脈粥樣硬化的程度呈正相關(guān)，PCSK9可升高血清LDL-C水平，因此，作者認為血清LDL-C與PCSK9水平與急性腦梗死的病情程度呈正相關(guān)，而LDL-C與PCSK9兩者也呈正相關(guān)。

阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性抑制劑，能夠選擇性的阻斷肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶的激活途徑，從而選擇性阻斷膽固醇的合成，降低患者血漿中的膽固醇水平，進而降低患者機體內(nèi)體脂蛋白的水平；此外阿托伐他汀還可增加肝臟內(nèi)LDL受體活性，增加LDL的吸收與攝取，促進LDL的代謝，降低血漿中LDL-C的含量。本資料中，觀察組患者治療后的NIHSS評分明顯改善，說明阿托伐他汀在改善患者神經(jīng)功能方面也具有明顯優(yōu)勢。近年研究發(fā)現(xiàn)［8］，他汀類藥物可同時上調(diào)PCSK9和LDLR水平，故他汀類藥物在降低LDL-C水平的同時，也存在升高LDL-C水平的可能，這種現(xiàn)象被研究者稱之為“矛盾效應(yīng)”。該研究中，觀察組患者在口服阿托伐他汀90d后發(fā)現(xiàn)PCSK9水平有明顯上升，這與其他學(xué)者研究結(jié)果一致。Careskey等［9］的研究證實，分別給予20mg/d、40mg/d、80mg/d的阿托伐他汀4～16周后，人體內(nèi)的PCSK9水平分別可增加35%、34%和47%。上述研究說明，他汀類藥物在降脂治療中存在“自我抑制”現(xiàn)象。因此，從理論和臨床實踐的角度考慮，降低LDL-C水平的理想治療方案中應(yīng)包括PCSK9抑制劑，作者認為，他汀類、依折麥布以及PCSK9聯(lián)合用藥可能是未來控制LDL-C最佳治療方案。但由于目前PCSK9抑制劑的制作成本較高，藥物穩(wěn)定性及遠期療效仍未明確，限制了其在短期內(nèi)的推廣應(yīng)用。

綜上所述，急性腦梗死伴動脈粥樣硬化患者的BMI、收縮壓、舒張壓、PCSK9以及LDL-C水平均高于同齡健康人，其中PCSK9和LDL-C水平與其病情程度密切相關(guān)，PCSK9與LDL-C水平呈正相關(guān)。此外，他汀類藥物可降低LDL-C水平，改善神經(jīng)功能，但同時也可升高PCSK9水平。由于本研究樣本量較少，因此日后仍需要進一步研究證實，以便為更高級別證據(jù)數(shù)據(jù)支持。