唐 紅，賀銀翠，張義長(zhǎng)

（銅仁學(xué)院材料與化學(xué)工程學(xué)院，貴州 銅仁 554300）

磷酸西他列汀是一種安全、有效、市場(chǎng)前景良好的治療Ⅱ型糖尿病的口服降糖藥物，屬二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑。它既可以單獨(dú)用于治療糖尿病，也可與其他口服降糖藥一起組成復(fù)方藥物來治療Ⅱ型糖尿病。磷酸西他列汀主要由兩個(gè)關(guān)鍵中間體合成，3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪鹽酸鹽是合成磷酸西他列汀的其中的一種重要中間體。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道[1]，合成目標(biāo)化合物3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪鹽酸鹽的工藝路線主要有四條：①以氯代吡嗪為原料的合成路線；②以1-芐基-3-氧代哌嗪為原料的合成路線；③以甘氨酸甲酯為原料的合成路線；④以三氟乙酸乙酯為原料的合成路線。本研究在對(duì)比分析以上四種方法的基礎(chǔ)上，選擇一條合適的合成哌嗪鹽酸鹽的工藝路線并對(duì)該其進(jìn)行改進(jìn)優(yōu)化，具有很廣闊的市場(chǎng)前景和較好的研究?jī)r(jià)值。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

三氟乙酸乙酯（AR）：上海麥克林生化科技有限公司；80%水合肼（AR）、氯乙酰氯（AR）：上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；氧氯化磷（AR）：國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；二氯乙烷（工業(yè)）：德州潤(rùn)昕試驗(yàn)儀器有限公司；甲醇（工業(yè)）：杭州思達(dá)有機(jī)化工有限公司；無水乙醇（AR）：杭州青辰化學(xué)試劑廠；碳酸氫鈉（工業(yè)）：湖北鴻運(yùn)隆生物科技有限公司；乙二胺（AR）：西隴科學(xué)化工有限公司；活性炭（工業(yè)）：洪昌環(huán)保科技有限公司。

D2010W 型電動(dòng)攪拌棒、R201D 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、DLSB-H（25℃）型低溫冷卻液循環(huán)泵：卯氏（上海）試驗(yàn)儀器有限公司；JCS-1000 型電子天平：凱豐集團(tuán)有限公司；98-2 型磁力攪拌器：上海積坤試驗(yàn)儀器設(shè)備有限公司；SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵：臺(tái)州市信力電子有限公司；LC3000Ⅰ型HPLC：鋼臣科技。

1.2 試驗(yàn)方法

1）化合物N-(2,2,2-三氟乙酰基)氯乙酰肼（1）的制備。將80%水合肼24.75g，95%乙醇620g 加入到1000mL 的四口瓶中，攪拌，溫度降至0～5℃，控制溫度在0～5℃，滴加三氟乙酸乙酯56.8g，1.5～2h 滴加完畢，保溫2h；將反應(yīng)液降溫至-5～0℃，雙滴加氯乙酰氯58.76g 和50%氫氧化鈉溶液41.6g，控制滴加速度，50%氫氧化鈉稍延后滴加完畢，滴加過程中有白色的固體析出，2～2.5h 滴加完畢，保溫2h，取樣檢測(cè)，如未反應(yīng)完全，補(bǔ)加氯乙酰氯和50%氫氧化鈉，中控合格后，進(jìn)行抽濾，用少量95%乙醇淋洗，濾餅重約28g，濾液40～42℃減壓旋蒸至干燥，剩90g左右，液相純度約90%，質(zhì)量收率為98%左右，備用。

2）化合物2-氯甲基-5-三氟甲基-1,3,4-噁二唑（2）的制備。在500mL 三口瓶中加入上一步驟所得的全部產(chǎn)物，二氯乙烷400g，三氯氧磷86g，升高溫度至80～85℃，保溫反應(yīng)20～24 h，取樣檢測(cè)，若未反應(yīng)完全，延長(zhǎng)保溫時(shí)間；待中控合格后，將反應(yīng)液溫度降低至30℃，向反應(yīng)液中滴加入300g 水，控制滴加速度，將溫度控制在30℃以下，30～60min 滴加完畢；滴加完畢后，繼續(xù)攪拌10min，靜置分層，用飽和碳酸氫鈉溶液將有機(jī)層的pH 調(diào)節(jié)至7～8，靜置分層；將所有水層合并，再用50g 二氯乙烷進(jìn)行萃取，靜置，分層，合并所有有機(jī)層，減壓旋蒸帶出水分，剩約400g 左右，液相純度為85%左右，備用。

3）化合物N-[(2Z)-哌嗪-2-亞基]三氟乙酰肼（3）的制備。在1000mL 的三口瓶中加入甲醇180g，乙二胺48g 和二氯乙烷180g，降溫至0-5℃，在0-5℃時(shí)滴加上一個(gè)步驟全部產(chǎn)物反應(yīng)液，1.5-2h 滴加完畢，保溫2～3h，進(jìn)行抽濾，過程中用少量二氯乙烷進(jìn)行淋洗，抽干，濾餅用鼓風(fēng)烘箱35℃干燥，得產(chǎn)物約45g，液相純度約98%，備用，mp157～159℃。

4）化合物3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪鹽酸鹽（4）的制備。在1000mL 的三口瓶中加入上一步驟全部產(chǎn)物（3）、無水乙醇379.4g 和水22.2g。將溫度升高至60～65℃且控速滴加17%HCl-乙醇51.1g，30～40min 滴加完畢。而后將溫度升至65～70℃，保溫1h。加入0.5g 活性炭，繼續(xù)攪拌10min，趁熱過濾。將濾液溫度降至0～5℃，繼續(xù)攪拌1h，進(jìn)行抽濾。最后用少量無水乙醇淋洗濾餅，抽干，濾餅用鼓風(fēng)烘箱40℃干燥，得到最終產(chǎn)物41g 左右。液相純度約95%，質(zhì)量收率為85%左右，產(chǎn)品總質(zhì)量收率為44%左右。

2 結(jié)果與分析

2.1 合成N-[(2Z)-哌嗪-2-亞基]三氟乙酰肼工藝優(yōu)化

1）溶劑篩選。在此步合成N-[(2Z)-哌嗪-2-亞基]三氟乙酰肼（3）反應(yīng)中，使用的溶劑為甲醇和乙醇時(shí)，前三步總質(zhì)量收率明顯要比使用甲醇和二氯乙烷作為溶劑時(shí)要低，且由于在第二步反應(yīng)中使用的溶劑為二氯乙烷，故可不進(jìn)行脫溶劑，直接使用，減少操作；此外，相對(duì)于甲醇乙醇混合溶劑，甲醇二氯乙烷混合溶劑更容易回收利用，降低成本，增加溶劑使用效率。

2）反應(yīng)溫度優(yōu)化。在此步反應(yīng)過程中，反應(yīng)溫度為重要的參數(shù)，對(duì)化合物（3）的質(zhì)量收率有明顯影響，故對(duì)該步驟的反應(yīng)溫度進(jìn)行比較和篩選。見表1。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)化合物（3）的質(zhì)量收率的影響

2.2 合成目標(biāo)產(chǎn)物的工藝優(yōu)化

1）反應(yīng)溶劑和溶劑倍數(shù)的篩選。溶劑作為反應(yīng)體系對(duì)于反應(yīng)的過程以及產(chǎn)物的結(jié)晶均會(huì)產(chǎn)生影響，故本試驗(yàn)對(duì)反應(yīng)溶劑和溶劑倍數(shù)進(jìn)行篩選。見表2。

表2 溶劑和溶劑倍數(shù)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物質(zhì)量收率的影響

在合成目標(biāo)產(chǎn)物（4）反應(yīng)過程中，直接使用鹽酸溶液，產(chǎn)物在水中的溶解度較好，鹽酸溶液帶入了較多的水分，有水進(jìn)入，使得質(zhì)量收率較低，使用甲叔醚進(jìn)行析料，質(zhì)量收率雖然較高，但混合溶劑回收較為困難，成本較高；故本試驗(yàn)采用鹽酸氣體，使之溶于溶劑中使用，以此為基礎(chǔ)，篩選合適的溶劑[2]。

2）反應(yīng)溫度優(yōu)化。在此步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度作為反應(yīng)過程中的一個(gè)重要因素，影響反應(yīng)的質(zhì)量收率和雜質(zhì)的生成，所以，在以95%乙醇為溶劑的基礎(chǔ)下，對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行篩選優(yōu)化。見表3。

3 結(jié)論

本研究對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的合成3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪鹽酸鹽的合成路徑進(jìn)行分析比較，優(yōu)選以80%水合肼、三氟乙酸乙酯為合成原料，經(jīng)肼解，氧氯化磷環(huán)合，乙二胺親核取代，閉環(huán)等反應(yīng)制備3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪鹽酸鹽的合成路徑；在乙二胺親核取代反應(yīng)中，對(duì)反應(yīng)溶劑及反應(yīng)溫度進(jìn)行篩選優(yōu)化，選定甲醇+二氯乙烷作為溶劑，在溫度為0～5℃進(jìn)行反應(yīng)，效果最佳。在合成目標(biāo)產(chǎn)物（閉環(huán)成鹽）的反應(yīng)中，篩選出了合適溶劑和溶劑倍數(shù)，對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行優(yōu)化[3]。結(jié)果表明：以HCl氣體，95%乙醇作為溶劑，溶劑倍數(shù)為2 倍，反應(yīng)溫度為65～70℃時(shí)，反應(yīng)的質(zhì)量收率最高，雜質(zhì)較少。本工藝提高了產(chǎn)率，改善了以往合成方法中存在的問題，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，對(duì)反應(yīng)環(huán)境要求不苛刻，溶劑回收簡(jiǎn)單，既適合試驗(yàn)室小批量制備，也適合工廠大批量生產(chǎn)。通過試驗(yàn)顯示，本工藝的總質(zhì)量收率為44%左右，產(chǎn)品純度為95%左右。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物質(zhì)量收率的影響