吳春姍，翁德會(huì)，劉明玉，劉 磊，王 博，田濤濤

(武漢華夏理工學(xué)院 生物與制藥工程學(xué)院，湖北 武漢 430223)

固體制劑是藥物的常規(guī)劑型，它具有產(chǎn)量高、成本低、計(jì)量準(zhǔn)確、使用和攜帶方便、理化性質(zhì)較穩(wěn)定、貯存期長(zhǎng)等特點(diǎn)，是日常生活用藥中最普遍的劑型之一。固體制劑的生產(chǎn)在當(dāng)前制劑總產(chǎn)量中占重要地位。當(dāng)前制藥企業(yè)的固體制劑生產(chǎn)呈現(xiàn)出物料種類多、產(chǎn)塵工序多、產(chǎn)品批量大小不一、產(chǎn)品多品種同時(shí)生產(chǎn)等趨勢(shì)特點(diǎn)。本論文主要探討的現(xiàn)代制藥企業(yè)符合GMP要求的分期建設(shè)的多品種固體綜合制劑車間的設(shè)計(jì)思路。

當(dāng)前固體藥物制劑的生產(chǎn)企業(yè)往往涉及到需要對(duì)多品種、不同批量的固體制劑如片劑、硬膠囊劑及其顆粒劑在一個(gè)周期內(nèi)同時(shí)生產(chǎn)的要求；且藥物制劑企業(yè)會(huì)出現(xiàn)隨著生產(chǎn)規(guī)模的不斷擴(kuò)大，將車間的設(shè)計(jì)進(jìn)行分期規(guī)劃建設(shè)的要求。其中一期建設(shè)的車間廠房能夠完成一期建設(shè)的多品種固體制劑的生產(chǎn)需要，二期建設(shè)緊鄰一期建設(shè)，建好的二期能夠達(dá)到與一期建設(shè)的人物流通道共用，公用工程系統(tǒng)共用問(wèn)題，從而使一二期形成緊密的整體，最大化的完

成了設(shè)備的共用，在滿足生產(chǎn)要求的基礎(chǔ)上，節(jié)約了建筑面積，且滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》等標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，并合理布局。

1 “一拖三”的流程設(shè)計(jì)

固體制劑綜合車間所生產(chǎn)的片劑、硬膠囊劑、顆粒劑的生產(chǎn)工序都要將合格的主輔料經(jīng)過(guò)粉碎、過(guò)篩、稱量、制粒、整粒等單元操作。從主輔料的粉碎到總混之前單元操作，為三種劑型的通用操作單元，在設(shè)計(jì)過(guò)程中可以考慮其設(shè)備共用，而后續(xù)單元操作各具特點(diǎn)，需單選設(shè)備來(lái)滿足生產(chǎn)的需要。根據(jù)固體制劑生產(chǎn)流程的特殊性，在設(shè)計(jì)過(guò)程中采用“前合后分”的設(shè)計(jì)理念，從而節(jié)約資源，提高設(shè)備的利用率。

圖1 總混前片劑、膠囊劑、顆粒劑工藝流程框圖

圖2 片劑成形工藝流程框圖

圖3 膠囊劑成形工藝流程框圖

圖4 顆粒劑包裝工藝流程框圖

由上可見(jiàn)，根據(jù)固體制劑綜合車間的生產(chǎn)特點(diǎn)確立了“一拖三”的設(shè)計(jì)思路：“一”代表總混之前的單元操作考慮設(shè)備共用；“三”代表總混及總混之后的單元操作按照劑型的不同分開(kāi)生產(chǎn)。總體設(shè)計(jì)思路為總混之前的單元操作以重量計(jì)算，總混之后，以批量計(jì)算，以此來(lái)進(jìn)行排班及物料衡算。

圖5 “一拖三”模式圖

2 固體制劑綜合車間布局

設(shè)計(jì)過(guò)程中考慮到制劑廠房根據(jù)設(shè)計(jì)規(guī)模的要求需要進(jìn)行一期和二期的分期建設(shè)。為了能夠讓分期建設(shè)的廠房結(jié)構(gòu)更加緊湊、設(shè)備能夠最大共用，故考慮將一、二期的人流、物流出入口合并設(shè)計(jì)，同時(shí)將公用工程系統(tǒng)也合并設(shè)計(jì)，最大化的共用。

2.1 分期建設(shè)的多品種制劑車間設(shè)計(jì)方案比選

制劑車間設(shè)計(jì)方案的比選，實(shí)際上是將一二期的工藝設(shè)備及布局方案進(jìn)行不斷優(yōu)化的過(guò)程。在設(shè)計(jì)過(guò)程中，廠房的平面布置也是通過(guò)對(duì)設(shè)備不斷優(yōu)化、車間面積、車間的排布位置等內(nèi)容綜合考慮來(lái)不斷的優(yōu)化廠房設(shè)計(jì)，在此過(guò)程中不斷發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，并解決問(wèn)題，最終確定出最優(yōu)化的車間廠房設(shè)計(jì)。

2.1.1 制劑車間的廠房組成形式

根據(jù)設(shè)計(jì)的生產(chǎn)規(guī)模和多品種固體制劑生產(chǎn)特點(diǎn)，廠區(qū)面積、廠區(qū)地形和地質(zhì)等條件考慮廠房的整體布置，廠房組成形式有集中式和單體式。而固體制劑綜合車間產(chǎn)品品種多，并要求一二期廠房進(jìn)入潔凈區(qū)的人物流出入口共用，同時(shí)一、二期公用工程設(shè)施功能間(包括冷凍機(jī)房、配電房、空壓機(jī)房、純化水站)合并考慮。因此在廠房組成形式方面，要求共用，故設(shè)計(jì)過(guò)程中采用集中式布局較優(yōu)。

2.1.2 制劑車間廠房層數(shù)的設(shè)計(jì)

潔凈廠房的平面和空間的設(shè)計(jì)要滿足生產(chǎn)工藝和空氣潔凈度等級(jí)要求。制劑車間有單層廠房和多層廠房設(shè)計(jì)。相對(duì)而言，多層廠房設(shè)計(jì)相對(duì)單層廠房設(shè)計(jì)在平面布置上需要增加水平聯(lián)系走廊及垂直運(yùn)輸電梯、樓梯，運(yùn)輸較困難，對(duì)潔凈度分區(qū)的建筑和使用提出了更高的要求；另外人員凈化路徑長(zhǎng)，增加人員凈化室個(gè)數(shù)和面積；管道系統(tǒng)相對(duì)而言更復(fù)雜；在疏散、消防及工藝調(diào)整方面都受到了一定的約束；除此以外，從工藝角度出發(fā)，多品種固體制劑生產(chǎn)要求一期和二期人物流出入口共用，且公用工程設(shè)施共用，在多層布置中勢(shì)必會(huì)增加豎向通道對(duì)藥品的污染危險(xiǎn)。

綜合以上分析，設(shè)計(jì)計(jì)劃采用單層廠房布置，完成一期和二期的對(duì)接與共用。

2.1.3 制劑車間廠房形狀選擇

在制劑廠房平面布局方面車間體型通常采用長(zhǎng)方形、L形、T形和U形。在此我們對(duì)各種廠房形式進(jìn)行分析和考察。

由于設(shè)計(jì)中要將一期和二期的廠房進(jìn)入潔凈區(qū)的人物流出入口共用，公用工程設(shè)施合并共用?，F(xiàn)對(duì)各種廠房形狀進(jìn)行分析。首先分析T形廠房形式。如圖6所示，T形廠房在布置的過(guò)程中公用工程部分共用，人流通道可以從下部進(jìn)來(lái)，一二期布局可以考慮橫向左右兩邊布置。此方案布置中會(huì)出現(xiàn)的最為關(guān)鍵問(wèn)題是人、物流通道分流，而不能保證其進(jìn)和出都共用。故此種廠房形式不適合本次設(shè)計(jì)。

圖6 T形廠房

接下來(lái)，分析L型車間設(shè)計(jì)。如圖7所示，此種廠房形式在疊加設(shè)計(jì)思路下是可以在一二期進(jìn)、出口進(jìn)行人、物流通道的共用。在車間排布的過(guò)程中要考慮到單元操作盡量能夠遞進(jìn)順序排列，從而減少物料的折返，交叉返混現(xiàn)象的出現(xiàn)。但進(jìn)一步分析，可以發(fā)現(xiàn)，L形廠房整體占地面積較小，按照工藝流程的順序進(jìn)行遞進(jìn)將車間排列的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)公用工程區(qū)域和中儲(chǔ)區(qū)域無(wú)法排布的問(wèn)題。因此，L形方案布局不予采用。

圖7 L形廠房

接下來(lái)，分析U形廠房設(shè)計(jì)方式，見(jiàn)圖8所示。由圖(a)可見(jiàn)，U 形廠房由于其獨(dú)特的廠房構(gòu)型，很自然的我們將U形三個(gè)區(qū)域進(jìn)行了分區(qū)，底部區(qū)域?yàn)楣霉こ坦灿脜^(qū)，左右兩邊為一二期廠房設(shè)計(jì)區(qū)。由圖示可見(jiàn)，此種布局能夠讓二期在建設(shè)過(guò)程中最大限度的減少對(duì)一期的影響，但仍然無(wú)法做到人物流進(jìn)出口都共用的問(wèn)題。故(a)圖的U型廠房形式方案不可取。接下來(lái)將U型車間布局進(jìn)行改進(jìn)疊加，如(b)圖所示。此疊加設(shè)計(jì)中一、二期的人物流進(jìn)出口可以共用了，公用工程也可以疊加共用，每個(gè)車間按照工藝操作的順序遞進(jìn)，逐一推進(jìn)。但在具體布置的過(guò)程中會(huì)發(fā)現(xiàn)，工藝中在總混完畢后需要將料斗送入到中間站儲(chǔ)存，根據(jù)計(jì)算發(fā)現(xiàn)中間站需要面積較大，而(b)圖中的中間站及部分功能間沒(méi)有地方布置，U型中間留出的缺口浪費(fèi)了占地空間，如果此區(qū)域利用起來(lái)將中間站布置進(jìn)去，則相對(duì)而言更合理。故(b)圖U型疊加的布置方式也不能滿足生產(chǎn)設(shè)計(jì)的需要。

圖8 U型廠房

接下來(lái)，綜合上述分析思路來(lái)分析長(zhǎng)方形車間設(shè)計(jì)。如圖9所示，此種廠房形式將一、二期進(jìn)行疊加布置中是能夠滿足人物流通道的共用問(wèn)題，且車間占地面積大，能夠解決各個(gè)生產(chǎn)區(qū)域及中儲(chǔ)區(qū)、公用工程的車間排布的。因此，在設(shè)計(jì)過(guò)程中我們采取長(zhǎng)方形布局思路。

圖9 長(zhǎng)方形廠房

2.2 分期建設(shè)的多品種固體制劑車間設(shè)計(jì)方案

進(jìn)一步對(duì)長(zhǎng)方形廠房設(shè)計(jì)思路不斷優(yōu)化，由此提出了固體制劑綜合車間的設(shè)計(jì)理念，即“回”字形設(shè)計(jì)方案。如圖10所示。方框區(qū)域?yàn)槎诔书L(zhǎng)方形，非陰影區(qū)域?yàn)橐黄诔蔐形。公用工程區(qū)域靠外部集中布置。一、二期車間中部是中儲(chǔ)區(qū)域、器具清洗區(qū)、內(nèi)包材區(qū)。一、二期的單元操作按照順序靠“回”字形沿外部不斷推進(jìn)。

圖10 一期、二期固體制劑綜合車間平面布置圖

3 分期建設(shè)多品種固體制劑車間設(shè)計(jì)總結(jié)

上圖一期、二期的生產(chǎn)功能間依次排列，圍繞中間站進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。圖中藍(lán)色方框區(qū)域?yàn)槎?、無(wú)方框區(qū)域?yàn)橐黄?。一期和二期用安全門進(jìn)行隔離，二期建好后將安全門撤離，使其形成一二期的整體。固體制劑車間為單層建筑，一期和二期總體為長(zhǎng)方型，層高6 m。D級(jí)潔凈區(qū)吊頂高度常規(guī)為3 m，技術(shù)夾層3 m；而一步制粒單元操作區(qū)由于設(shè)備空間高，從而局部增加吊頂高度為4.5m。

3.1 物料中間儲(chǔ)存

中儲(chǔ)區(qū)對(duì)GMP管理都是極為重要和必須的。設(shè)置中儲(chǔ)區(qū)是降低人為差錯(cuò)，防止生產(chǎn)中混藥，保證產(chǎn)品質(zhì)量的最可靠措施之一，符合GMP有關(guān)廠房?jī)?nèi)應(yīng)有足夠的空間和場(chǎng)地安置物料的要求。此設(shè)計(jì)方案中將中儲(chǔ)區(qū)集中布置，布置在廠房的正中間，各個(gè)生產(chǎn)工序都靠著中儲(chǔ)區(qū)形成回轉(zhuǎn)。此設(shè)計(jì)最大優(yōu)點(diǎn)是便于管理，能有效防止混淆和交叉污染。

3.2 人員凈化說(shuō)明

固體制劑綜合車間的潔凈級(jí)別為D級(jí)，為避免交叉污染，生產(chǎn)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)需進(jìn)行凈化更衣程序。人員通過(guò)門廳經(jīng)過(guò)換鞋、更衣進(jìn)入到一般生產(chǎn)區(qū)域，如公用工程車間和外包區(qū)域；如果要進(jìn)入D級(jí)潔凈區(qū)，人員需要再次經(jīng)過(guò)二更室、氣閘室后才能進(jìn)入D級(jí)潔凈走廊去往各個(gè)生產(chǎn)車間。車間在一般生產(chǎn)區(qū)入口和D級(jí)潔凈區(qū)域入口均要進(jìn)行更衣，配有一套更衣系統(tǒng)和洗衣間，洗衣間分別用于洗滌一般生產(chǎn)區(qū)域和D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)的衣服。

3.3 物料運(yùn)輸

3.3.1 固體物料入廠說(shuō)明

物凈與人凈路線應(yīng)分開(kāi)獨(dú)立設(shè)置。物料傳遞路線要求短捷并避免與人員路線交叉。片劑、膠囊劑、顆粒劑相關(guān)的主輔料，通過(guò)車間東北方向的物流通道進(jìn)入，經(jīng)過(guò)外清后通過(guò)氣閘室進(jìn)入主輔料暫存區(qū)，然后按照生產(chǎn)工序的先后依次進(jìn)入各個(gè)生產(chǎn)區(qū)域去。車間的主物流流向是由工藝流程和中間站的布局所決定。車間的主輔料流向，采用“回”字型，方便檢測(cè)及生產(chǎn)。預(yù)處理工序(粉碎過(guò)篩、稱量)設(shè)置在制劑車間的東北角處，制粒工序設(shè)置在制劑車間的東面，總混工序設(shè)置在制劑車間的東南面，中間站設(shè)置在制劑車間的中部，壓片、膠囊填充工序設(shè)置在制劑車間的南面，內(nèi)包及外包連續(xù)生產(chǎn)線設(shè)置在車間的西面。車間的內(nèi)包材經(jīng)成品入口進(jìn)入，暫存于車間內(nèi)包材暫存間內(nèi)。

3.3.2 固體物料出廠說(shuō)明

車間內(nèi)的固體廢物運(yùn)輸至緩沖間，經(jīng)傳遞窗運(yùn)輸至廢物暫存間內(nèi)暫存。一天生產(chǎn)結(jié)束后，將廢物暫存間的物料運(yùn)輸至廠區(qū)集中處理。

4 結(jié)語(yǔ)

以上方面均是對(duì)分期建設(shè)的多品種固體制劑綜合車間設(shè)計(jì)的具體設(shè)計(jì)思路的歸納與總結(jié)。通過(guò)將一二期廠房的人物流通道合并，公用工程合并設(shè)計(jì)，最大化的減少了占地面積，使一二期建設(shè)設(shè)備共用，生產(chǎn)工序緊密排布，同時(shí)人物流通道不交叉返混，符合GMP生產(chǎn)規(guī)范要求。