陳 鑫, 李變霞, 朱蘭平, 馬 雙, 趙經(jīng)文, 仲威龍, 王邦茂

陳鑫, 李變霞, 朱蘭平, 馬雙, 趙經(jīng)文, 仲威龍, 王邦茂, 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科 天津市 300052

核心提要: Cronkhite-Canada綜合征(Cronkhite-Canada syndrome, CCS)是一組病因不明的以外胚層異常改變和胃腸道黏膜彌漫性息肉為主要臨床特征的罕見(jiàn)病, 通過(guò)對(duì)CCS可能病因、臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡特點(diǎn)以及治療方案進(jìn)行綜述, 以提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí), 并進(jìn)一步探索該疾病的病因和治療方法.

0 引言

Cronkhite-Canada綜合征(Cronkhite-Canada syndrome,CCS)由Cronkhite和Canada于1955年首次報(bào)道[1], 是一組以外胚層異常和胃腸道彌漫性息肉改變?yōu)樘卣靼橛械鞍踪|(zhì)丟失的非遺傳性罕見(jiàn)病[2], CCS的主要臨床表現(xiàn)為脫發(fā)、皮膚色素過(guò)度沉著和指(趾)甲營(yíng)養(yǎng)不良, 其他突出的癥狀包括體重減輕、蛋白丟失性腸病、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、味覺(jué)障礙和萎縮性舌炎[1,3,4]. 國(guó)內(nèi)又將CCS稱為(胃腸道)息肉病-色素沉著-禿發(fā)-指(趾)甲營(yíng)養(yǎng)不良(萎縮)綜合征[5]. 迄今為止, 全世界關(guān)于CCS的文獻(xiàn)報(bào)告約500余例, 以亞洲居多, 其中來(lái)源于日本的病例高達(dá)75%, 我國(guó)僅80余例[6], 作為罕見(jiàn)的息肉病, 目前其病因和治療尚不明確. 本文對(duì)該疾病進(jìn)行文獻(xiàn)綜述, 以期提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí), 并進(jìn)一步探索該疾病的病因和治療方法.

1 病因

1.1 自身免疫反應(yīng) CCS的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確, 目前研究認(rèn)為CCS的發(fā)生可能與自身免疫性疾病相關(guān)[7].IgG4相關(guān)的自身免疫性疾病是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種以IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的多系統(tǒng)疾病[8], 7例CCS患者中有6例患者至少有1個(gè)息肉被發(fā)現(xiàn)存在中等至強(qiáng)陽(yáng)性的IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)[9]. 另外有一例CCS臨床病例報(bào)告顯示其胃息肉和結(jié)腸息肉經(jīng)免疫組化染色后IgG4均呈陽(yáng)性, 應(yīng)用潑尼松治療后患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn), 該組織學(xué)的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持自身免疫反應(yīng)可能是CCS疾病的重要發(fā)病機(jī)制[6,10-12]. 此外, CCS常合并自身免疫性疾病, 如甲狀腺功能減退癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膜性腎病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、白癜風(fēng)等, 同時(shí)部分患者血清學(xué)檢查結(jié)果呈現(xiàn)較高滴度的抗核抗體[13]. 以上均表明, CCS可能是一種自身免疫性疾病.

1.2 遺傳易感因素與基因突變 盡管現(xiàn)階段臨床數(shù)據(jù)多傾向支持CCS為非家族遺傳性疾病, 但印度的一例病例報(bào)告顯示父子二人先后被確診為CCS, 經(jīng)過(guò)3 mo的治療后患者癥狀消失, 內(nèi)鏡隨訪發(fā)現(xiàn)二人胃腸道中息肉的數(shù)目及大小均顯著下降, 預(yù)示CCS的發(fā)病過(guò)程中可能部分與遺傳易感因素的參與調(diào)控相關(guān)[14]. 雖然CCS具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚, 但必定存在影響表型變化的分子生物學(xué)途徑改變, 包括不同程度的炎癥、錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉及癌前病變, 其發(fā)生不能排除種系突變或體細(xì)胞突變的可能. 在一項(xiàng)種系檢測(cè)分析中發(fā)現(xiàn)CCS患者存在罕見(jiàn)的PRKDC變異[15], 其參與編碼DNA依賴性蛋白激酶催化亞基(DNA-PKcs), 而DNA-PKcs的作用是在T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)和重組[16,17]. 與prkdc+/+或prkdc+/-小鼠相比, prkdc-/-小鼠主要表現(xiàn)為胃腸道異常的改變, 包括小腸Peyer's斑顯著減少、結(jié)腸炎、炎性息肉及癌癥等一系列病變的變化[15,18]. 同樣, DNAPKcs失活后, 腸道黏膜更易顯現(xiàn)出異型增生及異常隱窩病灶形成的傾向, 二者均被認(rèn)為與癌前病變及惡性腫瘤的發(fā)生顯著相關(guān), 表明DNA-PKcs突變可能會(huì)加速胃腸道腫瘤的進(jìn)展[18], 因此PRKDC基因突變可能在CCS的發(fā)病過(guò)程中起至關(guān)重要的作用.

1.3 感染因素或炎癥 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, H.pylori)可能參與了CCS的發(fā)病過(guò)程. 多項(xiàng)研究顯示, 部分CCS患者快速尿素酶試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性, 糞便H. pylori抗原檢測(cè)亦呈陽(yáng)性, 此結(jié)果表明H. pylori感染可能是CCS重要的致病因素, 同時(shí)患者經(jīng)過(guò)抗H. pylori治療后其臨床癥狀及胃腸道異常表現(xiàn)均可得以有效改善, 更進(jìn)一步為H. pylori與CCS之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性提供了充分有力的臨床證據(jù)[19-21]. 日本的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn), CCS患者中H. pylori陽(yáng)性率為54.0%, 成功根除幽門螺桿后約53.3%的患者表現(xiàn)為內(nèi)鏡下緩解. 另外, 在19例合并胃癌的CCS的患者中同樣發(fā)現(xiàn)存在H. pylori感染, 陽(yáng)性率約為31.6%[2].

此外, 在CCS臨床表現(xiàn)中, 腹瀉通常作為CCS的首發(fā)癥狀而就診, 推測(cè)其可能與腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)有關(guān).相關(guān)病例報(bào)告顯示, 在CCS患者糞便檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)艱難梭菌毒素呈陽(yáng)性, 這些患者經(jīng)過(guò)甲硝唑治療14 d后, 癥狀明顯減輕[19]. 另外在患有精神分裂癥的CCS患者中發(fā)現(xiàn)其腸道存在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染[22], 給予萬(wàn)古霉素治療后腸道感染被徹底消除. 在一例以慢性腹瀉為主要癥狀的CCS患者中發(fā)現(xiàn)伴有小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的情況, 主要為空腸肺炎克雷伯桿菌過(guò)度生長(zhǎng), 經(jīng)頭孢克肟聯(lián)合利福昔明口服治療后, 患者臨床癥狀及內(nèi)鏡下表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)[23]. 此外, 一例確診為CCS的患者給予口服潑尼松治療6 mo后, 其臨床癥狀雖有所緩解, 但內(nèi)鏡隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸中腺瘤的數(shù)目及大小較之前均無(wú)任何改變, 再次嘗試給予非甾體抗炎藥物舒林酸300 mg/d治療一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)其內(nèi)鏡下結(jié)直腸中腺瘤均徹底消失[13,24]. 其在證實(shí)CCS與感染、炎癥相關(guān)的同時(shí), 又部分程度強(qiáng)調(diào)了CCS與腸道菌群失調(diào)之間的關(guān)聯(lián), 為腸道菌群失調(diào)與CCS疾病之間的相互作用進(jìn)一步提供了相應(yīng)的臨床證據(jù)和思路.

1.4 精神壓力、勞累、應(yīng)激反應(yīng)、微量元素缺乏 一項(xiàng)關(guān)于110例日本CCS病例研究統(tǒng)計(jì)分析顯示, 精神壓力和勞累是CCS疾病發(fā)生的重要誘因, 約3% CCS患者合并精神疾病[7], 精神壓力可能會(huì)引發(fā)胃腸黏膜局部炎癥反應(yīng)[25]. 先前國(guó)外一例患有精神分裂癥的患者于30年后被診斷為CCS, 且于發(fā)病前病情惡化, 推測(cè)精神分裂癥的惡化可能是CCS發(fā)病的導(dǎo)火索[22]. 另外, 應(yīng)激反應(yīng)如骨折亦可能是CCS重要的誘因[26]. CCS并發(fā)的急性腦病綜合征可能是因?yàn)闄C(jī)體吸收功能障礙導(dǎo)致電解質(zhì)及重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏[27]. 另有文獻(xiàn)報(bào)道一些微量元素如鋅、銅的缺乏亦可導(dǎo)致CCS的發(fā)生[28].

2 臨床特征

一項(xiàng)我國(guó)83例CCS統(tǒng)計(jì)分析顯示, CCS的平均發(fā)病年齡為53.94歲(18-80歲), 以男性居多, 男:女 = 2.61:1, 呈散發(fā)性, 其中以北京在全國(guó)的占比最高, 約為26.5%[29]. 以前認(rèn)為兒童不會(huì)存在患有CCS的風(fēng)險(xiǎn), 但最近國(guó)外的一例案例報(bào)告顯示CCS發(fā)病的最小年齡為15歲[30]. CCS主要的臨床特征為胃腸道多發(fā)息肉和外胚層異常改變, 二者發(fā)生的先后順序目前仍有爭(zhēng)議, 主要表現(xiàn)為指甲營(yíng)養(yǎng)不良(95.18%)、全身色素過(guò)度沉著(87.95)、毛發(fā)脫落(87.95%)、外胚層三聯(lián)征(80.73%)、腹瀉(83.13%)、體重下降(67.47%)、腹痛(57.83%)、食欲下降(53.01%)、水腫(36.15)、乏力(30.12%)和味覺(jué)障礙(25.30%)[15,29], 常伴發(fā)自身免疫疾病如甲狀腺功能減退癥、重癥急性胰腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、白癜風(fēng)和膜性腎病等, 偶爾伴有骨髓增生異常綜合征、骨巨細(xì)胞瘤、精神分裂癥、肺栓塞甚至癌變傾向[31,32].外胚層異常改變可能與長(zhǎng)期吸收功能障礙引發(fā)的營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)[25,33]. 臨床表現(xiàn)多呈進(jìn)行性加重, 偶呈自限性或易復(fù)發(fā)性[2]. CCS患者的實(shí)驗(yàn)室檢查多呈非特異性改變,包括缺鐵性貧血、低蛋白血癥、低鈣血癥、低鎂血癥和低鉀血癥等. 另外, 與健康人相比, 部分CCS患者血清學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)抗核抗體、IgG4水平明顯升高, 而且息肉組織經(jīng)免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞明顯增多[7],部分患者息肉組織中TNF-α表達(dá)異常升高[34,35].

3 內(nèi)鏡及病理學(xué)特點(diǎn)

CCS患者內(nèi)鏡下可見(jiàn)胃腸道彌漫性多發(fā)息肉, 以結(jié)直腸和胃多見(jiàn), 也可累及十二指腸和小腸, 而在食管極為罕見(jiàn). 息肉多為無(wú)蒂或亞蒂, 形態(tài)不一, 呈結(jié)節(jié)狀、葡萄狀或珊瑚樣, 直徑多為2 mm-5 cm, 表面常充血水腫, 可伴有糜爛或出血. 息肉的病理類型以增生性息肉、腺瘤性息肉和錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉較為常見(jiàn), 主要的組織學(xué)表現(xiàn)為腺體囊性擴(kuò)張伴間質(zhì)水腫, 部分囊腺充滿蛋白樣液體或濃縮黏液, 伴有明顯的炎性細(xì)胞浸潤(rùn), 通常以嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主[4,29,36,37].

4 并發(fā)癥

CCS息肉具有一定的惡變傾向, 癌變率約9%-15%, 近些年關(guān)于CCS合并癌癥的病例報(bào)告逐漸增多, 主要以結(jié)直腸癌為主[11,24], 還包括胃癌[38]、十二指腸乳頭狀腺癌[39].同時(shí)CCS還可能出現(xiàn)其他的并發(fā)癥, 包括嚴(yán)重的胃腸道出血、肺栓塞、腸套疊及脫垂等. 因吸收障礙引起的電解質(zhì)紊亂、脫水、蛋白質(zhì)丟失性腸病及營(yíng)養(yǎng)不良亦會(huì)促進(jìn)疾病的惡化. 目前關(guān)于CCS反復(fù)合并感染的機(jī)制仍不明確, 推測(cè)其可能與營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān), 但也不排除原發(fā)免疫缺陷的可能[12,40].

5 診斷及鑒別診斷

CCS的診斷應(yīng)依據(jù)病史、體格檢查、內(nèi)鏡檢查和病理組織學(xué)結(jié)果綜合考慮. 以胃腸道彌漫性息肉、指(趾)甲營(yíng)養(yǎng)不良、脫發(fā)、皮膚色素沉著、腹瀉、體重減輕和味覺(jué)障礙為表現(xiàn)的患者需要考慮本病. 國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出了: 中老年起病、無(wú)遺傳背景、臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡表現(xiàn)和病理改變的診斷五要素. 但是五項(xiàng)中單獨(dú)一項(xiàng)無(wú)診斷意義. CCS常需與Menetrier病以及其他息肉綜合征鑒別,例如幼年息肉病, Peutz-Jeghers綜合征, Cowden綜合征,Turcot綜合征和家族性腺瘤性息肉病[41]. 臨床上根據(jù)息肉組織學(xué), 息肉分布, 臨床表現(xiàn), 家族史和分子遺傳學(xué)檢測(cè)等方面進(jìn)行鑒別診斷(表1).

6 治療

基于CCS疾病的罕見(jiàn)性及對(duì)其病因研究認(rèn)識(shí)的缺乏性, 目前關(guān)于CCS最佳的臨床治療方案仍處于探索階段(表2). 目前常推薦的治療方案是糖皮質(zhì)激素、PPI及營(yíng)養(yǎng)支持聯(lián)合治療, 其臨床癥狀及息肉數(shù)目和大小幾乎均于治療1年內(nèi)得以有效緩解[36]. 通常認(rèn)為口服潑尼松(30-49 mg/d)是治療活動(dòng)性CCS最有效的方法[2], 但是目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素具體的用量和療程在不同治療中心仍存在差異, 同時(shí)激素治療過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng), 例如膿毒血癥和血栓的形成[2]. 另外需強(qiáng)調(diào)的是在激素減量過(guò)程中應(yīng)重視疾病復(fù)發(fā)的可能[36]. 在營(yíng)養(yǎng)支持方面, 全腸外營(yíng)養(yǎng)治療可有效減輕腸道負(fù)荷, 使腸道得以充分休息, 有研究顯示給予全腸外營(yíng)養(yǎng)一段時(shí)間后再行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療, 同時(shí)加用PPI、谷氨酰胺、鋅劑和維生素可有效緩解臨床癥狀[14].

表1 Cronkhite-Canada綜合征消化道息肉病的鑒別診斷要點(diǎn)

表2 Cronkhite-Canada綜合征目前治療方法及可能機(jī)制

然而有些病例對(duì)于全腸外營(yíng)養(yǎng)及激素治療并不敏感, 鑒于CCS有明顯的自身免疫特征, 有學(xué)者推薦免疫抑制劑西羅莫司作為CCS一種有價(jià)值的治療方案[42]. 另外, 免疫組化染色發(fā)現(xiàn)部分患者息肉中TNF-α表達(dá)異常升高, 每2 wk給予200 mg英夫利昔單抗治療后, 患者癥狀明顯好轉(zhuǎn), 內(nèi)鏡檢查亦顯示胃腸道息肉幾乎完全消退[15,34,35]. 對(duì)于炎癥性息肉病變, 研究發(fā)現(xiàn)給予柳氮磺吡啶(3 g/d)8 mo后, 胃腸道息肉及黏膜水腫均可明顯緩解[37].早期發(fā)表的一例病例報(bào)告已證實(shí)潑尼松7.5 mg/d聯(lián)合美沙拉嗪1500 mg/d可以有效緩解胃腸道癥狀, 同時(shí)伴隨著胃腸道息肉完全消退. 而在另一例CCS病例報(bào)告中顯示的治療劑量與上述略存差異, 與潑尼松10 mg/d聯(lián)合治療的情況下選用了較高劑量的美沙拉嗪(1000 mg, tid),此劑量相當(dāng)于治療潰瘍性結(jié)腸炎的常用劑量, 1年后停用潑尼松而僅給予美沙拉嗪治療, 逐漸減量治療后, 患者臨床癥狀及胃腸道息肉完全消失, 且在隨訪14年之后患者仍處于完全緩解狀態(tài)[43,44].

有學(xué)者認(rèn)為CCS與感染、腸道菌群失調(diào)有關(guān), 對(duì)于不同的細(xì)菌感染可以選用敏感的抗生素, 例如頭孢克肟聯(lián)合利福昔明, 萬(wàn)古霉素, 甲硝唑等. 另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥如舒林酸對(duì)CCS治療有效[13,19,22-24]. 由于CCS可能會(huì)合并H. pylori感染, 給予克拉霉素、阿莫西林和蘭索拉唑根除H. pylori后, 其臨床癥狀、外胚層改變及低蛋白血癥均恢復(fù)正常[20]. 然而, 經(jīng)過(guò)H. pylori根除及PPI抑酸治療后, 雖然半數(shù)患者臨床癥狀及內(nèi)鏡下表現(xiàn)可有效緩解, 甚至其癥狀及胃腸道息肉可以完全消退[21], 但部分患者同時(shí)會(huì)伴發(fā)一些藥物不良反應(yīng), 例如水樣腹瀉, 從而混淆CCS診斷[2,36]. 對(duì)于精神因素誘發(fā)的CCS治療, 文獻(xiàn)顯示一例因工傷事故導(dǎo)致巨大精神壓力的CCS患者, 除長(zhǎng)期應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)支持、抗炎和免疫抑制劑治療外, 同時(shí)使用低劑量抗抑郁藥物治療效果非常顯著, 在隨訪的8年期間患者臨床癥狀和身心健康方面均持續(xù)得以改善[45]. 在治療方案中, 當(dāng)組織活檢發(fā)現(xiàn)有嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí), 應(yīng)選用抗組胺受體拮抗劑和色甘酸鈉作為輔助治療方案, 以緩解患者癥狀[46]. 還有文獻(xiàn)報(bào)告顯示抗纖溶酶氨甲環(huán)酸對(duì)CCS有較好的治療效果[22]. 對(duì)于伴有明顯味覺(jué)障礙的患者, 應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充鋅劑[47,48]. 若伴有嚴(yán)重蛋白丟失性腸病、持續(xù)血便或惡變傾向等并發(fā)癥時(shí), 應(yīng)及時(shí)行外科手術(shù)[36].

7 預(yù)后

本病預(yù)后差, 目前研究認(rèn)為CCS疾病5年死亡率高達(dá)55%, 其中營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥、反復(fù)感染、敗血癥、心力衰竭和胃腸道出血為本病常見(jiàn)的死亡原因[6,41].一方面由于本病為罕見(jiàn)病, 臨床醫(yī)師可能會(huì)因?yàn)椴荒苁炀氄莆沾思膊《`診, 另一方面是因?yàn)楸静〈嬖趷盒阅[瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn), 如腺瘤性息肉或鋸齒狀腺瘤, 二者均為結(jié)直腸癌的癌前病變, 同時(shí)本病容易復(fù)發(fā), 因此在疾病的治療進(jìn)程中需要定期監(jiān)測(cè)隨訪, 包括電話隨訪及內(nèi)鏡隨訪等, 以期降低CCS的死亡率.

8 結(jié)論

CCS是一組以外胚層異常和胃腸道彌漫性息肉改變?yōu)樘卣? 同時(shí)伴有蛋白質(zhì)丟失的非遺傳性罕見(jiàn)病. 現(xiàn)階段對(duì)于CCS發(fā)病原因、機(jī)制及合理的治療方案仍存爭(zhēng)議.鑒于多項(xiàng)研究表明CCS存在自身免疫因素的參與以及抗生素應(yīng)用對(duì)其治療的有效性, 我們推測(cè)可能某些細(xì)菌具有與皮膚干細(xì)胞共同的抗原成分, 從而導(dǎo)致免疫攻擊, 出現(xiàn)胃腸道息肉、皮膚毛發(fā)指甲等共同的改變, 這也為我們的進(jìn)一步研究提供可能的方向. 現(xiàn)階段的診斷方法主要基于臨床特征、內(nèi)鏡檢查結(jié)果及病理學(xué)檢查.雖然現(xiàn)階段內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)已在臨床被廣泛應(yīng)用, 但由于CCS比較罕見(jiàn), 目前關(guān)于如何早期有效篩查診斷CCS的國(guó)際及國(guó)內(nèi)共識(shí)尚未形成. 因此提高臨床工作中對(duì)本病的認(rèn)識(shí)水平并探索其病因及最佳治療策略至關(guān)重要.