前 言

根據(jù)國際糖尿病基金會的統(tǒng)計，目前全球有3.66億糖尿病患者，并預(yù)計到2030年患者人數(shù)會升至5.52億。由于糖尿病在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家都是主要關(guān)心的問題，因此多種針對不同靶點的治療糖尿病的藥物得以上市。但是，目前使用的包括二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類和腸促胰素類等在內(nèi)的抗糖尿病藥物，由于其導(dǎo)致的副作用限制了其在臨床上的使用。即使多藥聯(lián)用，在糖尿病的晚期階段也很難實現(xiàn)血糖控制。因此，開發(fā)具有新的作用機制而沒有任何副作用的治療劑仍是治療糖尿病的當(dāng)務(wù)之急。而鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SGLTs）就是近十年主要的研究靶點之一。抑制葡萄糖在腎臟中的重吸收和在胃腸道的吸收中起到關(guān)鍵作用的SGLTs被認(rèn)為是治療糖尿病的新策略。數(shù)據(jù)表明SGLT2抑制在不產(chǎn)生明顯副作用的情況產(chǎn)生治療作用，這也是其與其他抗糖尿病藥物相比的主要優(yōu)勢?；赟GLTs在治療糖尿病中越來越受到重視，本文綜述了SGLTs抑制劑的研究進(jìn)展和國內(nèi)相關(guān)專利的情況。

SGLTs抑制劑的作用機制

腎通過介導(dǎo)葡萄糖重吸收入血在調(diào)節(jié)血糖水平中起到關(guān)鍵作用。腎小管上的幾種葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)葡萄糖的重吸收。在正常情況下，當(dāng)腎小管葡萄糖轉(zhuǎn)運量約為120 mg/min或更低時，尿液中沒有葡萄糖。但是，當(dāng)腎小管葡萄糖轉(zhuǎn)運量超過“葡萄糖閾值”水平時，葡萄糖開始從尿液中排泄。一般來說，在糖尿病狀態(tài)下，腎小管葡萄糖轉(zhuǎn)運量超過葡萄糖閾值水平，并因此導(dǎo)致糖尿。然而，腎小管中的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白在糖尿病狀況期間將更多的葡萄糖轉(zhuǎn)運到血流中，并導(dǎo)致血糖水平進(jìn)一步增加。

細(xì)胞膜由脂質(zhì)組成，由于它們的極性不同，所述脂質(zhì)不能滲透葡萄糖。因此，葡萄糖通過這種脂質(zhì)屏障的運輸需要葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的載體蛋白。細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運主要由兩種類型的轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)：SGLT和促進(jìn)性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT）。SGLT是SLC5A的成員。鈉底物共轉(zhuǎn)運蛋白（轉(zhuǎn)運蛋白）屬于膜蛋白功能超家族，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)離子和分子的積累。在不同種類的SLC5A中，只有兩種類型的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)葡萄糖重吸收。一旦血漿葡萄糖在腎臟被腎小球過濾后，其被SGLTs重吸收入血。腎臟中最普遍且功能重要的SGLT是SGLT2，其介導(dǎo)腎臟中約90%的葡萄糖重吸收。SGLT2是低親和力和高通量的轉(zhuǎn)運蛋白，其在近曲小管的S1區(qū)段的刷毛膜上以高密度存在。SGLT2與管狀濾液中的鈉和葡萄糖結(jié)合，然后將其轉(zhuǎn)移穿過頂端細(xì)胞膜。這個過程被稱為次級活性輸送，并由管狀濾液和細(xì)胞之間的電化學(xué)鈉梯度驅(qū)動。相比之下，SGLT1是一種低容量，高親和力的轉(zhuǎn)運蛋白，主要存在于小腸成熟腸細(xì)胞的刷狀緣膜中。

在四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，分別觀察到腎SGLT1和SGLT2表達(dá)增加20%和36%，并且，已有的研究已經(jīng)表明SGLT在糖尿病中表達(dá)會升高。越來越多的證據(jù)表明，糖尿病與腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)和功能升高有關(guān)。SGLTs在糖尿病腎臟中的高表達(dá)進(jìn)一步導(dǎo)致葡萄糖重吸收增強。SGLT-2抑制劑的糖苷配基可通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收起到增加葡萄糖排出和降低機體血糖水平的作用。因此，抑制SGLT-2的活性，減少腎臟中葡萄糖的再吸收可以最終降低糖尿病患者的血糖水平升高。由于SGLT-2不干擾胰島素功能和葡萄糖代謝，SGLT-2抑制劑可以用作治療Ⅱ型糖尿病的支持或補充方法。

SGLT-2抑制劑的治療效果

目前已上市的SGLT-2抑制劑，較常用的有達(dá)格列凈（Dapagliflozin）、卡格列凈（Canagliflozin）和恩格列凈（Empagliflozin）等。研究表明，SGLT-2不僅可以通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，以降低血糖水平，還可以調(diào)節(jié)體內(nèi)激素的分泌（如降低胰島素分泌、升高血漿胰高血糖素水平等），從而達(dá)到改善代謝的綜合效應(yīng)。

糖尿病治療效果

有調(diào)查研究表明，與其他藥物相比，SGLT-2抑制劑具有更好的血糖控制效果和代謝穩(wěn)定性，其對各種糖尿病患者都有很好的降糖效果，患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、空腹血糖和餐后血糖水平均有明顯下降。而SGLT-2抑制劑治療Ⅱ型糖尿病的有效性和安全性也得到臨床試驗的證實。例如，達(dá)格列凈作為一種高選擇性的、口服后的活性較為穩(wěn)定SGLT-2抑制劑，其在人體中的吸收速度很快，平均半衰期為11.2～16.6 h，是一種藥動學(xué)穩(wěn)定的降糖藥物。在一項隨機對照試驗中，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組患者的平均空腹血糖水平降幅更大。

最新的臨床研究表明，具有獨特作用靶點和機制的不論單獨使用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用，均能降低HbA1c的水平，并有效地控制糖尿。因此，對于單個藥物治療效果不佳的糖尿病患者，聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥具有更好的治療效果。

對胰島β細(xì)胞的影響

由于SGLT-2抑制劑的降糖作用與胰島素的分泌沒有關(guān)系，而且SGLT-2抑制劑降低機體血糖水平的同時可緩解胰島β細(xì)胞的糖毒性，使SGLT-2抑制劑對胰島β細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈不論單藥治療還是合并二甲雙胍，均可使胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)上升。因此，早期使用SGLT-2抑制劑對延緩糖尿病進(jìn)程可能有積極的作用以及更好的臨床遠(yuǎn)期療效。

對體重的影響

有研究表明，SGLT-2抑制劑可以降低Ⅱ型糖尿病患者的體重，因為通過尿液消除葡萄糖會增加尿糖的排泄，促進(jìn)體內(nèi)糖原的分解，從而導(dǎo)致體重的下降。對達(dá)格列凈的一項研究顯示腰圍顯著減少，這與脂肪量減少一致。此外，SGLT-2抑制劑在促進(jìn)脂質(zhì)分解和脂肪酸氧化的同時減少碳水化合物的代謝，促進(jìn)患者體重進(jìn)一步下降。由于大多數(shù)糖尿病患者體重超重并存在較大的胰島素抵抗，因此降低體重對糖尿病患者有益。此外，SGLT-2抑制劑與如磺酰脲和胰島素不同，這些藥物會導(dǎo)致體重增加。

對血壓的影響

SGLT-2抑制劑的排糖作用引起的滲透性利尿，可以降低體內(nèi)的液體容量和鈉離子含量，同時也可以促進(jìn)腎小球旁器的泌鈉作用，進(jìn)而導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)受到抑制，導(dǎo)致血壓降低。因此，使用SGLT-2抑制劑后，可觀察到收縮壓和舒張壓均降低，并且聯(lián)合使用常規(guī)降壓藥可以取得更滿意的降壓效果。此外，直接對血管作用，使動脈僵硬度降低，也會導(dǎo)致血壓改變。

其他影響

糖尿病是心血管疾病的主要危險因素，而心血管疾病是糖尿病患者發(fā)病率和死亡率的主要原因。此外，糖尿病也可導(dǎo)致認(rèn)知缺陷，如阿爾茨海默病和血管性血管病癡呆。在對肥胖糖尿病大鼠的研究中，恩格列凈能夠顯著改善心臟纖維化和炎癥、冠狀動脈重塑、血管功能障礙和認(rèn)知功能障礙，這些作用與心血管和腦組織中氧化應(yīng)激的顯著減少有關(guān)。

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。高尿酸血癥除引起痛風(fēng)外，還與慢性腎臟疾病、糖尿病和代謝綜合征有關(guān)，并被認(rèn)為是心血管風(fēng)險的標(biāo)志。SGLT-2抑制劑引起的尿排泄增加會導(dǎo)致血清尿酸水平降低，并且沒有觀察到腎尿酸結(jié)石的增加。

動物和人體模型的研究表明，使用SGLT-2抑制劑可以改善腎損傷的標(biāo)記物，如白蛋白尿、炎癥和系膜基質(zhì)的擴張，說明可以預(yù)防糖尿病腎病。在高心血管風(fēng)險患者中，與安慰劑相比，恩格列凈聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的大型研究可以明顯改善腎病的進(jìn)展。但是，由于該藥的作用取決于腎功能，因此腎功能障礙患者的治療效果會降低。

SGLT-2抑制劑的不良反應(yīng)

低血糖

低血糖是降糖藥物最主要的不良反應(yīng)。但是由于SGLT-2抑制劑主要通過抑制葡萄糖重吸收發(fā)揮作用，該平緩的降糖過程會減少低血糖的發(fā)生。此外，SGLT-2抑制劑通過抑制胰島素的釋放和促進(jìn)胰高血糖素的釋放，加強肝內(nèi)糖異生，進(jìn)一步降低低血糖的發(fā)生。因此，SGLT-2抑制劑單藥使用很少會引發(fā)低血糖反應(yīng)。但是，SGLT-2抑制劑與其他降糖藥物，尤其是二甲雙胍和胰島素聯(lián)用時，會出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。

泌尿生殖系統(tǒng)感染

由于SGLT-2抑制劑可導(dǎo)致尿中葡萄糖濃度較高，所以其主要副作用是尿和生殖系統(tǒng)感染（陰道念珠菌病、外陰陰道炎、龜頭炎）。為了避免這種并發(fā)癥，一般建議患者在服藥過程中適當(dāng)注意衛(wèi)生。

酮癥酸中毒

糖尿病酮癥酸中毒是服用SGLT-2抑制劑過程中較嚴(yán)重且具有潛在致命風(fēng)險的不良反應(yīng)。出現(xiàn)酮癥酸中毒的原因可能是SGLT-2抑制劑的服用會減少聯(lián)合使用的胰島素的用量，而服用SGLT-2抑制劑后胰島素的釋放會減少，共同導(dǎo)致胰島素含量的下降，并進(jìn)一步導(dǎo)致脂肪分解和生酮作用的加強，最終導(dǎo)致酮癥酸中毒。在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，使用SGLT-2抑制劑治療糖尿病時，有酮癥酸中毒癥狀的患者比例在增多，甚至有患者因此退出試驗。也有些病例繼發(fā)于觸發(fā)因素，如感染、飲水量減少或胰島素治療依從性降低。因此，在臨床治療中，如果服用SGLT-2抑制劑的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等酮癥酸中毒癥狀時，必須立即停用該藥物，應(yīng)檢查患者酮體水平并開始適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松是服用SGLT-2抑制劑后的一項不良反應(yīng)。研究表明，服用SGLT-2抑制劑的患者的髖部骨密度出現(xiàn)顯著下降，導(dǎo)致該情況的可能的原因是繼發(fā)于體重減輕。骨密度的降低可加速骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)并增加骨折風(fēng)險。

其他不良反應(yīng)

有臨床研究發(fā)現(xiàn)，包括SGLT-2抑制劑在內(nèi)的降糖藥會提高急性胰腺炎的發(fā)病風(fēng)險，其原因可能是胰腺的分泌功能被SGLT-2抑制劑影響，因而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。

使用SGLT-2抑制劑可能會引起的滲透性利尿，原因可能是由于血液濃縮導(dǎo)致的血細(xì)胞比容水平的小幅上升。雖然SGLT-2抑制劑導(dǎo)致的滲透性利尿引發(fā)全身動脈低血壓的風(fēng)險很低，但是SGLT-2抑制劑可能會增加噻嗪類利尿劑和袢利尿劑的效果，增加脫水風(fēng)險。因此對低血壓風(fēng)險更敏感的老年人，尤其是那些使用利尿劑的老年人，在服用SGLT-2抑制劑時要格外注意該不良反應(yīng)。

SGLT-2抑制劑的專利情況

申請量分析

SGLT-2抑制劑類抗糖尿病藥物是近年來逐漸發(fā)展起來的治療糖尿病的藥物。雖然在175年前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)從蘋果樹皮中提取出來的SGLT抑制劑根皮苷能有效降低空腹和餐后血糖水平，但其對SGLT蛋白沒有選擇性。近年來，越來越多的研究者尋求選擇性強、高效的SGLT-2抑制劑。2000年，布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司在中國申請了第一個與SGLT-2抑制劑藥物有關(guān)的專利，截至2018年，相關(guān)專利的申請量為244件。SGLT-2抑制劑相關(guān)專利在中國的年申請量和累計申請量的變化如表1和圖1所示。

從表1和圖1中可以看出，與SGLT-2抑制劑藥物有關(guān)的專利在中國的申請量主要有兩個時期。首個時期是2000—2010年，為SGLT-2抑制劑藥物專利的緩慢積累期。在對SGLT-2的生理功能研究的同時，研究人員發(fā)現(xiàn)通過抑制SGLT-2可以治療糖尿病，因此開始申請與SGLT-2抑制劑有關(guān)的專利，為以后進(jìn)入中國的SGLT-2抑制劑糖尿病藥物市場做準(zhǔn)備。在這一時期，平均每年新申請專利5.9件。第二個時期是2011—2017年，為SGLT-2抑制劑藥物專利的快速增長期。隨著SGLT-2抑制劑藥物在國外獲準(zhǔn)上市用于治療糖尿病并取得較好的治療效果，各大制藥企業(yè)和研究機構(gòu)對SGLT-2抑制劑的市場充滿信心，因此也增加了對SGLT-2抑制劑藥物的研發(fā)力度，與SGLT-2抑制劑有關(guān)的專利申請量在2011年后一直呈快速增長。在這一時期，平均每年新申請專利24.1件，是2000—2010年平均值的4.1倍左右。截至目前，還未公開一部分通過PCT途徑進(jìn)入中國的專利申請，因此可以預(yù)期與SGLT-2抑制劑有關(guān)的專利申請量還會有一定程度的增長。由此可知，由于在中國與SGLT-2抑制劑相關(guān)的專利申請量與市場發(fā)展有很大關(guān)系，因此總體看，SGLT-2抑制劑相關(guān)藥物的專利申請量在未來會有更快速的增加。

申請國分析

SGLT-2抑制劑藥物的專利申請國分布如圖2所示。

由圖2可知，在中國申請與SGLT-2抑制劑有關(guān)的專利的申請人來自9個國家，其中來自中國的專利占將近2/3，其次分別為德國、美國和日本，均約占10%。目前世界范圍使用的主要SGLT-2抑制劑藥物為布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司（美國）和阿斯利康（美國）研發(fā)生產(chǎn)的達(dá)格列凈，于2014年1月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市;伊萊利利公司（美國）和勃林格殷格翰國際有限公司（德國）聯(lián)合研發(fā)的恩格列凈，于2014年8月獲得上市批準(zhǔn);田邊三菱制藥株式會社（日本）和詹森藥業(yè)有限公司（比利時）開發(fā)的卡格列凈，于2013年3月通過美國批準(zhǔn)上市。其中，達(dá)格列凈（安達(dá)唐）已于2017年5月獲批在中國上市，成為在中國上市的首個SGLT-2抑制劑藥物，其他藥物也在審批過程中。來源于美國、德國、日本和比利時的在中國的專利申請數(shù)量也是緊隨中國之后，這也說明專利是保護(hù)市場最有效的手段。美國、德國、日本和比利時的公司為了在中國銷售SGLT-2抑制劑藥物，必然會在中國增加這類藥物的專利申請，以鞏固自己的市場地位。

為了研究來源于中國的抑制SGLT-2領(lǐng)域的技術(shù)在世界范圍內(nèi)的發(fā)展趨勢，進(jìn)一步分析了來源于中國的SGLT-2抑制劑藥物的專利申請變化，見表2和圖3。

從表2和圖3可以看出，中國對于抑制SGLT-2領(lǐng)域的研究起步較晚，從2008年才開始有第1項專利申請。不過在SGLT-2抑制劑藥物的研究成果和應(yīng)用前景更好的同時，中國的制藥企業(yè)和研究機構(gòu)也更多地申請與SGLT-2抑制劑有關(guān)的專利。另外從圖中也可以看到，來源于中國的SGLT-2抑制劑的專利申請數(shù)量的快速發(fā)展期與世界范圍的申請數(shù)量一致，說明中國的研究機構(gòu)的研究進(jìn)度與世界主流機構(gòu)的進(jìn)度基本相一致。

申請人分析

SGLT-2抑制劑藥物專利的申請人分布如表3所示

從表3可以看出，在SGLT-2抑制劑藥物專利的申請量排名前3位的申請人中，國外申請人有7個，另外3個為中國申請人。如前所述的幾種已于全球上市的SGLT-2抑制劑藥物的研發(fā)廠商，如勃林格殷格翰國際有限公司、詹森藥業(yè)有限公司、田邊三菱制藥株式會社、布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司、大正制藥株式會社均在中國申請了大量專利，尤其是勃林格殷格翰國際有限公司（26件）的申請量顯著多于其他申請人，這也證明了市場與專利的關(guān)系。

上述10名申請人中有3個中國申請人，分別為廣東東陽光藥業(yè)有限公司、天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司和恒瑞醫(yī)藥有限公司，其中廣東東陽光藥業(yè)有限公司（12件）也超過了其他國外申請人的申請數(shù)量。這三個申請人的專利主要涉及通過改變SGLT-2抑制劑藥物的分子結(jié)構(gòu)或晶型從而得到活性更強的藥物，使其能成為更有競爭力的SGLT-2抑制劑藥物，或者與其他藥物合用以提高藥物的治療效果或者降低藥物劑量，或者改變已有藥物的劑型以使藥物更適合在臨床上應(yīng)用。說明現(xiàn)在中國申請人不僅側(cè)重對現(xiàn)有產(chǎn)品的制備方法改進(jìn)或優(yōu)化現(xiàn)有制劑配方上，而且在SGLT-2抑制劑藥物專利的競爭中，還更加重視含金量更高的全新產(chǎn)品或方法。

由表4可知，排名前10位的中國申請人中，有7個是企業(yè)，另外3個是科研院所，而且企業(yè)申請人的申請數(shù)量更多。這說明目前我國主要研究SGLT-2抑制劑藥物的科技創(chuàng)新大部分在企業(yè)，科研院所對SGLT-2抑制劑藥物的相關(guān)研究還不夠重視或者對知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)的重視程度有待提高。另一方面，科研院所的專利基本沒有進(jìn)行權(quán)利轉(zhuǎn)讓或?qū)嵤┰S可，說明其尚未充分地進(jìn)行市場化。因此，中國的企業(yè)應(yīng)該與科研院所進(jìn)行較多的技術(shù)合作，通過購買科研院所的專利等方式，可以在降低研發(fā)成本的同時加速企業(yè)發(fā)展。

此外，從專利申請人集中程度上看（見表5和圖4），首先涉及SGLT-2抑制劑藥物專利的申請人共有95個，平均每個申請人的申請量約為2.5件。其次大部分申請人的專利申請量較少，其中有49個（51%）申請人只有1件專利申請，而申請量在10件以上的只有2個申請人。即申請SGLT-2抑制劑藥物專利的申請人的數(shù)量雖然多，但是專利分布卻相對集中。上述結(jié)果說明，包括國內(nèi)外的企業(yè)和科研院所在內(nèi)的越來越多的申請人對具有巨大的市場容量和發(fā)展?jié)摿Φ腟GLT-2抑制劑藥物相關(guān)技術(shù)進(jìn)行研究。目前申請數(shù)量較多的申請人為國外申請人，說明SGLT-2抑制劑藥物的相關(guān)技術(shù)也主要掌握在國外機構(gòu)中，不過國內(nèi)的廣東東陽光藥業(yè)有限公司對相關(guān)領(lǐng)域也進(jìn)行了主要研究，并已經(jīng)取得了一定的研究進(jìn)展。

技術(shù)領(lǐng)域分析

根據(jù)對涉及專利申請的技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)主要涉及8個方面。這8個技術(shù)領(lǐng)域方面的申請量分布如表6和圖5所示。

根據(jù)上述圖表可知，這類專利申請的主體主要是對SGLT-2抑制劑化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并開發(fā)制備方法和用途的申請。這類結(jié)構(gòu)優(yōu)化主要是指制備已有SGLT-2抑制劑化合物的鹽的形式，制備已有SGLT-2抑制劑化合物的衍生物等。對已有SGLT-2抑制劑化合物通過添加官能團(tuán)等方式進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，不僅可以規(guī)避國外申請人在中國已有的專利，而且可以通過改造結(jié)構(gòu)達(dá)到提高治療效果、延長半衰期、提高穩(wěn)定性、改變給藥途徑或拓寬臨床引用等作用。還有一部分結(jié)構(gòu)優(yōu)化是通過與其他活性成分結(jié)合，使已有SGLT-2抑制劑化合物或其衍生物具有其他藥理活性，使其可以同時治療多種疾病。

許多具有藥理活性的化合物可以以一種以上的三維晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)晶，即化合物可以以不同的結(jié)晶形式進(jìn)行結(jié)晶，這一現(xiàn)象被稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象。特定藥物化合物的多晶型物，由于各自獨特的三維結(jié)構(gòu)，而具有不同的性質(zhì)，如溶解性、吸濕性及穩(wěn)定性等。藥物化合物的結(jié)晶形式會影響其溶解度、代謝動力學(xué)性能、儲存穩(wěn)定性、吸濕性、可配制性和再現(xiàn)性等，并進(jìn)一步影響藥物的可加工性、制造或生物利用度。如無定形藥物物質(zhì)通常難以處理和配置、提供不可靠的溶解度，并且通常發(fā)現(xiàn)無定形形式物質(zhì)的理化性質(zhì)不穩(wěn)定。為了解決上述問題，并找到合適的晶型形式，也有相當(dāng)數(shù)量的專利申請是涉及已有SGLT-2抑制劑化合物的晶型改進(jìn)。

已有的涉及SGLT-2抑制劑化合物制備的專利申請，有些使用了價格昂貴的、有毒污染環(huán)境的化合物進(jìn)行制備，制備過程煩瑣，成本較高，簡潔導(dǎo)致藥物的價格昂貴。因此，為了解決這類問題，也有一部分專利申請針對的是改進(jìn)已有SGLT-2抑制劑化合物的制備方法，提供新的中間體，以降低成本，保護(hù)環(huán)境，副反應(yīng)少，有利于規(guī)?；a(chǎn)，并提高產(chǎn)品的市場競爭力。

有一部分專利申請是改進(jìn)已有的SGLT-2抑制劑化合物的劑型，以減少優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)時需要人力物力，以及將全新分子實體開發(fā)成臨床藥物需要較長時間，同時劑型改造也可達(dá)到提高藥物穩(wěn)定性、延長半衰期、提高治療效果的目的，還可以改變藥物的給藥途徑，提高患者順應(yīng)性。

隨著SGLT-2的生理功能被不斷研究，以及SGLT-2抑制劑的應(yīng)用前景越來越好，人們對SGLT-2的研究方向也會越來越廣，未來還會開發(fā)出更多涉及SGLT-2的技術(shù)領(lǐng)域，比如開發(fā)出SGLT-2抑制劑的除了治療糖尿病以外的新用途等。

已在中國上市的SGLT-2抑制劑藥物的專利分析

安達(dá)唐是由美國公司布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司和阿斯利康合作開發(fā)的，活性成分是達(dá)格列凈。本藥2014年1月8日獲美國FDA批準(zhǔn)，成為第一個被批準(zhǔn)上市的SGLT-2抑制劑藥物，不過FDA同時要求生產(chǎn)商就藥物相關(guān)風(fēng)險開展上市后研究。2014年3月24日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市。2017年3月13日獲中國CFDA批準(zhǔn)上市。

布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司在2000年10月2日向國際局提交了專利申請，專利號是WO2001027128A，并同時進(jìn)入了美國、歐洲、日本和中國，該化合物專利在上述國家均獲得授權(quán)。這與之前研發(fā)得到的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類抗糖尿病藥物最初沒有選擇進(jìn)入中國不同，隨著國外企業(yè)逐漸對中國專利制度了解，沒有公司會再忽略中國這個越來越大的糖尿病市場。隨后，布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司針對達(dá)格列凈的晶型向上述國家提交了專利申請，國際局的專利號是WO2008002824A，以期獲得理化性質(zhì)更優(yōu)的化合物。

由于達(dá)格列凈的原研藥已在中國有專利保護(hù)，因此目前還沒有仿制達(dá)格列凈的專利申請。但是一些中國申請人在達(dá)格列凈的基礎(chǔ)上也在開發(fā)與其有關(guān)的專利。例如江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司針對達(dá)格列凈的晶型改造及其制備方法提交的公開號為CN104829573A、CN104829572A、CN106170482A等一系列專利申請;安徽聯(lián)創(chuàng)藥物化學(xué)有限公司針對達(dá)格列凈中間體合成的專利申請CN104086379A;北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司針對改進(jìn)達(dá)格列凈制備方法的專利申請CN105481915A;山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司針對改進(jìn)達(dá)格列凈制備方法的專利申請CN105294624A;中美華世通生物醫(yī)藥科技有限公司針對達(dá)格列凈檢測方法的專利申請CN107515255A等，上述申請人也在國內(nèi)申報了達(dá)格列凈原料藥的臨床批件。同時，還有包括上?；菟股锟萍加邢薰荆–N102167715A）、山東大學(xué)（CN104382859A）、蘇州喬納森新材料科技有限公司（CN104478839A）、深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司（CN104496952A、CN105796534A）、江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司（CN104529970A）、浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司（CN104961715A）、上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司（CN105524033A）、中國藥科大學(xué)（CN105859672A）、杭州領(lǐng)業(yè)醫(yī)藥科技有限公司（CN106146446A）等一系列申請人申請的關(guān)于改進(jìn)達(dá)格列凈晶型、合成方法、劑型的專利申請。

由于達(dá)格列凈是已經(jīng)被批準(zhǔn)上市的藥物，市場風(fēng)險較小，因此中國國內(nèi)很多企業(yè)針對該藥進(jìn)行研究。現(xiàn)在，包括中國仿制藥公司在內(nèi)的中國企業(yè)知識產(chǎn)權(quán)意識的不斷增強，在仿制的同時也會創(chuàng)新，例如在達(dá)格列凈的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，以得到生物活性更高、半衰期更長的活性成分或制劑配方，并且達(dá)到規(guī)避已有專利的目的。這樣不僅能使自己在眾多仿制藥公司中脫穎而出，而且擁有自己的知識產(chǎn)權(quán)也可以在與原研藥公司進(jìn)行商務(wù)談判時更占據(jù)主動。

小 結(jié)

通過對SGLT-2抑制劑類糖尿病藥物進(jìn)行綜述和專利分析，發(fā)現(xiàn)該類藥物的市場發(fā)展前景巨大。在中國涉及該類藥物的專利申請量與市場發(fā)展關(guān)系非常密切，并且目前與該類藥物有關(guān)的專利申請正處于快速增長的時期，從總趨勢上看，該類藥物相關(guān)專利數(shù)量在未來會更快速增加。從專利申請國看，與SGLT-2抑制劑類相關(guān)的藥物的中國專利申請主要集中在中國、德國、美國和日本等國，但是從世界范圍內(nèi)的專利申請上看，日本、德國和美國的專利申請量占到了申請總量的2/3，來自中國的專利申請只有3%，說明中國企業(yè)和科研院所關(guān)于SGLT-2抑制劑類糖尿病藥物的研究成果很少在國外申請專利，一種可能是中國企業(yè)和科研院所的研究成果水平比較弱，不愿意去國外申請專利，另一種可能是中國企業(yè)和科研院所的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識還不夠強，沒想到通過專利申請的方式搶占國外市場。這說明，中國企業(yè)和科研院所還需要提高自身的科研水平，同時也要增強知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)意識。

作者簡介：石劍（1988—），男，研究生，工作單位：國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局，研究方向：藥物專利分析。