王亞文　薛宏偉

[摘要] 目的 探討克拉屈濱聯合利妥昔單抗（RC）方案治療復發(fā)/難治套細胞淋巴瘤（MCL）的臨床效果及安全性。方法 收集并分析2014年8月—2017年1月就診于我科的13例復發(fā)/難治MCL病人的臨床資料。13例病人均至少接受3周期RC方案治療。主要研究終點為總緩解率（ORR）和完全緩解（CR）率，次要研究終點為無進展生存（PFS）時間和2年總生存（OS）率，觀察記錄治療相關的不良反應。結果 本組病人的ORR為84.6%，CR率為33.3%。截至2018年12月1日，發(fā)生治療相關死亡2例，其中1例病人死于感染性休克，1例病人死于多臟器衰竭。本組病人中位PFS時間為14個月，2年OS率為82%。主要不良反應：發(fā)生3～4級血液學毒性反應7例（53.8%），發(fā)生繼發(fā)感染5例（38.5%）。結論 RC方案治療復發(fā)/難治MCL效果好，不良反應可耐受。

[關鍵詞] 淋巴瘤，膜細胞;利妥昔單抗;克拉屈濱;治療結果

[中圖分類號] R733.4 ?[文獻標志碼] A ?[文章編號] ?2096-5532（2019）04-0478-04

[ABSTRACT] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of the regimen of cladribine combined with rituximab （RC） in the treatment of recurrent/refractory mantle cell lymphoma （MCL）. ?Methods The clinical data of 13 patients with recurrent/refractory MCL who visited our department from August 2014 to January 2017 were collected. All patients received at least three cycles of chemotherapy with the RC regimen. The primary endpoints were overall response rate （ORR） and complete response （CR） rate， and the secondary endpoints were progression-free survival （PFS） time and 2-year overall survival （OS） rate. Treatment-related adverse events were observed and recorded. ?Results The ORR and CR rate of these patients were 84.6% and 33.3%， respectively. Up to December 1， 2018， there were two cases of treatment-related deaths due to septic shock and multiple organ failure， respectively. The median PFS time was 14 months and the 2-year OS rate was 82%. Major adverse events included grade 3-4 hematological toxicity in 7 patients （53.8%） and secondary infection in 5 patients （38.5%）. ?Conclusion RC regimen has good clinical efficacy in the treatment of recurrent/refractory MCL， and its adverse events are well tolerated among patients.

[KEY WORDS] lymphoma， mantle-cell; rituximab; cladribine; treatment outcome

套細胞淋巴瘤（MCL）是一類具有獨特病理表現及生物學行為的B細胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%～8%。MCL具有惡性程度高、臨床進展快、不可治愈性、易復發(fā)進展及耐藥等特點。對于復發(fā)/難治MCL的治療，尋找高效低毒的化療方案至關重要。美國中北部淋巴瘤協作組的一項關于初治MCL治療的研究顯示，克拉屈濱單藥組的總緩解率（ORR）為81%，完全緩解（CR）率為42%，2年無進展生存（PFS）率為21%;利妥昔單抗聯合克拉屈濱（RC方案）組的ORR為66%，CR率為52%，2年PFS率為43%。目前，國內缺乏RC方案治療復發(fā)/難治MCL的臨床數據。鑒于RC方案對初治MCL的良好療效，本研究旨在初步探討RC方案治療復發(fā)/難治MCL的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年8月—2017年1月，收集在我科就診并經本院病理科確診的13例復發(fā)/難治MCL病人的臨床資料。13例病人，男10例，女3例;中位年齡65歲;ECOG評分≤2分者10例，>2分者3例;伴有發(fā)熱、盜汗、消瘦等B癥狀者4例（30.8%）;有骨髓受累者5例（38.5%），脾臟受累者6例（46.2%）;Ann-Arbor分期為Ⅲ～Ⅳ期者11例（84.6%）;Ki-67指數<30%的病人4例（30.8%），≥30%者9例（69.2%）;MIPI評分系統(tǒng)低危1例（7.7%），中危8?例（61.5%），高危4例（30.8%）。13例病人既往治療情況：8例采用R-CHOP方案治療;4例采用CHOP方案治療;1例采用R-CHOP方案治療4周期后疾病進展，更換為R-HyperCVAD和R-MA方案交替治療。所有病人的中位既往化療周期數為6周期，中位復發(fā)時間為8.7個月。

1.2 RC方案治療

本組病人約至少接受3個周期RC方案治療：利妥昔單抗375 mg/m2靜脈泵入，第0天;克拉屈濱6 mg/m2 靜脈滴注，第1～3天;28 d為1個周期。

1.3 研究終點及相關標準

主要研究終點為ORR和CR率，次要研究終點為PFS時間和2年OS率，并觀察記錄治療相關的不良反應。療效評估依據International Workshop Response Criteria Guidelines的標準[1]。PFS時間指從接受RC方案治療開始至該方案治療后首次出現疾病進展或死亡的時間，若病人隨訪結束時疾病未進展，則PFS時間為從接受RC方案治療至最后隨訪的時間。OS時間指從接受RC方案治療開始至任何原因所致死亡的時間，若病人隨訪結束時仍存活，則OS時間為從接受RC方案治療至最后隨訪的時間。RC方案治療不良反應的判定依據The Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）4.0的標準。

2 結 ?果

2.1 治療效果

本組11例（84.6%）病人接受了6周期RC方案治療，1例病人接受了4周期RC方案治療，1例病人因3周期化療后出現肺真菌感染停止治療。13例病人中，達到CR者4例，部分緩解（PR）7例，ORR為84.6%，CR率為30.8%。截至2018年12月1日，發(fā)生治療相關死亡2例，其中1例死于感染性休克，1例死于多臟器衰竭（該病人合并慢性乙型病毒性肝炎，6周期化療后半年病人出現肝功能異常，最終死于多臟器衰竭）。本組病人中位PFS時間14個月（2～34個月），2年OS率為82%。

2.2 不良反應

主要的不良反應為骨髓抑制、免疫抑制和感染。發(fā)生3～4級血液學毒性反應7例（53.8%），血液學不良事件主要發(fā)生于第3周期RC方案化療后2周至末次化療后3周。所有病人均出現CD4細胞計數低于本院檢測正常值下限，且持續(xù)時間久，中位恢復正常時間為化療結束后8個月。發(fā)生治療相關感染5例（38.5%），其中肺真菌感染2例，皮膚帶狀皰疹病毒感染1例，菌血癥2例，治療相關感染主要發(fā)生在RC方案化療結束后0.5～1.0年。非血液學毒性反應主要為輕度惡心、嘔吐，未發(fā)現3～4級非血液學不良反應。見表1。

3 討 ?論

MCL是一種特殊亞型B細胞淋巴瘤，95%以上存在t（11;14）（q13;q32）染色體異常，該異常可引起CCND1基因與免疫球蛋白重鏈易位重排，最終導致細胞周期蛋白CyclinD1的高表達。MCL發(fā)病率較低，占NHL的6%～8%，臨床上好發(fā)于中老年男性，中位發(fā)病年齡為67～70歲，男女比例為（2.3～2.5）∶1[2]。絕大多數MCL病人在初診時即為晚期，骨髓、脾臟浸潤常見，30%～50%的病人伴有結外器官受累[3]。本研究13例病人中以男性居多，男女比例為3.33∶1，中位年齡為67歲，Ann-Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期病人占84.6%，38.5%的病人有骨髓受累，46.2%的病人脾臟受累及。本組病例臨床及流行病學特點與上述文獻報道基本一致。

關于復發(fā)/難治MCL目前國內外尚無統(tǒng)一的治療推薦，有指南推薦選用新型靶向藥物進行挽救治療，這些藥物包括：新型烷化劑苯達莫司汀、蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調節(jié)劑來那度胺、BTK抑制劑伊布替尼以及本研究應用的核苷類似物克拉屈濱。CZUCZMAN等[4]的研究觀察了B-R方案（苯達莫司汀聯合利托昔單抗）治療復發(fā)/難治MCL的效果，結果顯示，其ORR為82%，1年PFS率為67%，3年OS率為55%，療效優(yōu)于單藥伊布替尼（ORR為70%）。一項Ⅱ期國際多中心臨床研究結果顯示，單藥硼替佐米治療復發(fā)/難治MCL病人的ORR為33%，中位反應持續(xù)時間為9.2個月（4.9～13.5個月）[5]。另一項國際多中心研究顯示，單藥來那度胺治療復發(fā)/難治MCL的有效率為42%，CR率為21%，中位PFS時間為5.7個月[6]。

克拉屈濱是一種嘌呤核苷類似物，其抗腫瘤機制主要為：在淋巴細胞分裂時可致單鏈DNA斷裂誘導細胞凋亡;通過改變跨膜電位誘導細胞凋亡;通過去甲基化作用促進細胞凋亡[7]。經過多年發(fā)展，克拉屈濱及其他核苷類似物現已廣泛應用于臨床，并取得顯著療效。RUMMEL等[8]應用單藥克拉屈濱治療12例初治或復發(fā)的MCL，結果顯示ORR為56%;其后續(xù)研究將減量的克拉屈濱與米托蒽醌聯合用于治療初治及復發(fā)MCL，結果顯示ORR為100%，CR率為44%[9]。ROBARK等[10]的研究報道了CMC方案（克拉屈濱+米托蒽醌+環(huán)磷酰胺）治療復發(fā)或難治惰性淋巴瘤的效果及安全性，結果顯示，36例病人（其中14例為MCL）的總反應率為58%，CR率為21%，3～4級粒細胞減少發(fā)生率為39%，治療相關感染的發(fā)生率為15%，3～4級血小板減少及貧血的發(fā)生率分別為25%和10%。來自SPURGEON等[11]的一項回顧性分析顯示，31例初治MCL病人（中位年齡67歲）接受RC方案治療的ORR為87%，其中61%的病人達到CR;平均隨訪32.5個月，平均PFS時間為 37.5個月，平均OS時間為 85.2個月，其中19例（5.3%）CR病人復發(fā)。一項關于54例復發(fā)或難治惰性淋巴瘤病人（MCL病人9例）的回顧性研究顯示，接受RC方案或RCC方案（利妥昔單抗+克拉屈濱+環(huán)磷酰胺）治療，9例MCL中有6例對治療有反應，2例達CR，中位PFS時間為10.5個月[12]。NAGAI等[13]在Ⅱ期臨床試驗研究中，應用RC方案治療20例復發(fā)或難治惰性淋巴瘤病人，ORR為90%，CR率為70%，2年PFS率達52.6%，且病人對藥物不良反應耐受性好。本研究采用RC方案治療復發(fā)/難治MCL病人，ORR率為84.6%，中位PFS時間為14個月，與上述相關文獻報道的結果相似。本研究中CR率為33.3%，低于NAGAI等[13]的研究結果，考慮可能與以下因素相關：①本研究中病人的病理亞型均為MCL，其中包括發(fā)生母細胞變型1例，該病人于6周期化療后達CR，但很快疾病復發(fā)進展死亡，而NAGAI等報道的病人以其他惰性淋巴瘤亞型為主;②本研究病人33.3%為早期復發(fā)病人。

克拉屈濱的不良反應主要是骨髓抑制、免疫抑制和感染。多數接受克拉屈濱治療的病人會出現3、4級中性粒細胞減少和血小板減少。由于克拉屈濱與利妥昔單抗均具有明顯的免疫抑制作用，故兩藥聯合應用對病人免疫功能的抑制作用強且持久。SEYMOUR等[14]研究顯示，40例接受克拉屈濱（4 mg/m2持續(xù)靜脈輸注，連續(xù)7 d）治療的毛細胞白血病病人，其T細胞亞群的長期抑制較顯著。本研究所有病人均出現CD4細胞計數水平降低，且持續(xù)時間久，中位恢復正常時間為化療結束后8個月。本研究有3例病人治療相關感染發(fā)生在化療結束后，均為機會性感染（肺真菌感染和皮膚帶狀皰疹病毒感染），與免疫抑制有關。長時間免疫功能抑制對疾病預后具有明顯不良作用。因此，推薦在淋巴細胞計數小于1×109/L且CD4細胞計數降至0.2×109/L之前，應常規(guī)應用阿昔洛韋和復方磺胺甲唑預防皰疹病毒感染和卡氏肺孢子蟲肺炎[15]。

綜上所述，RC方案治療復發(fā)/難治MCL效果好，不良反應可耐受，但其療效和安全性尚需大樣本臨床研究進一步證實。

[參考文獻]

[1] CHESON B D， HORNING S J， COIFFIER B， et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas[J]. Journal of Clinical Oncology， 1999，17（4）：1244-1253.

[2] VOSE J M. Mantle cell lymphoma：2015 update on diagnosis， risk-stratification， and clinical management[J]. American Journal of Hematology， 2015，90（8）：739-745.

[3] MCKAY P， LEACH M， JACKSON R， et al. Guidelines for the investigation and management of mantle cell lymphoma[J]. British Journal of Haematology， 2012，159（4）：405-426.

[4] CZUCZMAN M S， GOY A， LAMONICA D， et al. Phase Ⅱ study of bendamustine combined with rituximab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma：efficacy， tolerability， and safety findings[J]. Annals of Hematology， 2015，94（12）：2025-2032.

[5] FISHER R I， BERNSTEIN S H， KAHL B S， et al. Multicenter phase Ⅱ study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma[J]. Journal of Clinical Oncology， 2006，24（30）：4867-4874.

[6] WITZIG T E， VOSE J M， ZINZANI P L， et al. An international phase Ⅱ trial of single-agent lenalidomide for relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Annals of Oncology， 2011，22（7）：1622-1627.

[7] SIGAL D S， MILLER H J， SCHRAM E D， et al. Beyond hairy cell：the activity of cladribine in other hematologic malignancies[J]. Blood， 2010，116（16）：2884-2896.

[8] RUMMEL M J， CHOW K U， JAGER E， et al. Treatment of mantle-cell lymphomas with intermitten two-hour infusion of cladribine as first-line therapy or in first relapse[J]. Annals of Oncology， 1999，10：115-117.

[9] RUMMEL M J， CHOW K U， KARAKAS T， et al. Reduced-dose cladribine （2-CdA） plus mitoxantrone is effective in the treatment of mantle-cell and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma[J]. European Journal of Cancer， 2002，38（13）：1739-1746.

[10] ROBAK T， SMOLEWSKI P， CEBULA B A， et al. Ri-tuximab combined with cladribine or with cladribine and cyclophosphamide in heavily pretreated patients with indolent lymphoproliferative disorders and mantle cell lymphoma[J]. Can-cer， 2006，107（7）：1542-1550.

[11] SPURGEON S E， PINDYCK T， OKADA C， et al. Cladribine plus rituximab is an effective therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma[J]. Leukemia & Lymphoma， 2011，52（8）：1488-1494.

[12] INWARDS D J， FISHKIN P A， HILLMAN D W， et al. Long-term results of the treatment of patients with mantle cell lymphoma with cladribine （2-CDA） alone （95-80-53） or 2-CDA and rituximab （N0189） in the North Central Cancer Treatment Group[J]. Cancer， 2008，113（1）：108-116.

[13] NAGAI H， OGURA M， KUSUMOTO S， et al. Cladribine combined with rituximab （R-2-CdA） therapy is an effective salvage therapy in relapsed or refractory indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma[J]. European Journal of Haematology， 2011，86（2）：117-123.

[14] SEYMOUR J F， KURZROCK R， FREIREICH E J， et al. 2-chlorodeoxyadenosine induces durable remissions and prolonged suppression of CD4+ lymphocyte counts in patients with hairy cell leukemia[J]. Blood， 1994，83（10）：2906-2911.

[15] 杜雅慧，王文，紀春巖. 克拉屈濱的臨床應用[J]. 中國處方藥， 2013，11（3）：33-35.

（本文編輯 馬偉平）