都姣嬌 屈相玲 張琪

摘要 目的：通過高效液相色譜法測(cè)定丹紅注射液中有效成分丹酚酸羥基紅花黃色素A（以下簡(jiǎn)稱丹酚酸A）、丹酚酸B、丹參素鈉、原兒茶醛、咖啡酸和迷迭香酸的含量。方法：色譜條件采用C18色譜柱（型號(hào)為Eclipse XDB），該色譜柱的長(zhǎng)度為250 mm，色譜柱內(nèi)經(jīng)為4.6 mm，色譜柱填料顆粒直徑為5 μm。進(jìn)樣量為10 μL，流動(dòng)相采用乙腈（A相）和0.1%磷酸水溶液（B相）的二元體系進(jìn)行梯度洗脫。高效液相應(yīng)用于藥物成分分析中，因?yàn)楦咝б合嘞到y(tǒng)中的DAD檢測(cè)器可在色譜分析過程中自動(dòng)記錄色譜峰對(duì)應(yīng)組分和對(duì)應(yīng)波長(zhǎng)的光譜圖，本研究采用雙光束紫外可見分光光度計(jì)檢測(cè)6種對(duì)照品以確定檢測(cè)波長(zhǎng)。高效液相色譜法方法嚴(yán)謹(jǐn)性考察，包括線性關(guān)系、精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性和加樣回收試驗(yàn)考察，基于高效液相色譜法方法具有嚴(yán)謹(jǐn)性的前提下，對(duì)丹紅注射液中成分的含量進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果：1）本研究采用雙光束紫外可見分光光度計(jì)檢測(cè)6種對(duì)照品的紫外-可見光譜分析確定檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm可測(cè)定丹參素鈉、原兒茶醛、丹酚酸B、丹酚酸A這4種成分;而檢測(cè)波長(zhǎng)為330 nm可測(cè)定咖啡酸、迷迭香酸這2種成分。2）線性考察結(jié)果顯示回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性范圍分別是：丹酚酸A：Y=1.62X+7.69、0.999 9、33.62～3 362.00 μg/mL;丹酚酸B：Y=84.31X+18.84、0.999 8、2.21～2 210.00 μg/mL;丹參素鈉：Y=37.40X+696.08、0.999 1、11.78～1 178.00 μg/mL;原兒茶醛：Y=203.45X+21.02、0.999 9、1.01～101.00 μg/mL;咖啡酸：Y=11.84.53X+2.48、0.999 7、0.05～5.10 μg/mL;迷迭香酸：Y=203.04X+65.93、0.999 9、1.08～108.00 μg/mL。3）加樣回收試驗(yàn)結(jié)果顯示丹酚酸A對(duì)照品溶液、丹酚酸B對(duì)照品溶液、丹參素鈉對(duì)照品溶液、原兒茶醛對(duì)照品溶液、咖啡酸對(duì)照品溶液、迷迭香酸對(duì)照品溶液平均回收率分別為100.20%、101.03%、99.01%、100.87%、100.43%、98.74%，RSD分別為1.29%、1.65%、1.29%、1.035%、1.32%、1.84%，提示高相液相檢測(cè)方法所測(cè)加樣回收率結(jié)果可靠。4）混合對(duì)照品溶液和丹紅注射液供試品溶液的HPLC色譜圖可見丹紅注射液供試品溶液中6種成分與其他共存峰均得到很好的分離，3個(gè)不同批次的丹紅注射液中成分含量均存在不同程度的差異。結(jié)論：高效液相色譜法的操作簡(jiǎn)單，結(jié)果具有較好的精密度、穩(wěn)定性和重復(fù)性，可作為丹紅注射液質(zhì)量控制的有效方法，而不同批次丹紅注射液中有效成分含量存在不同程度差異。

關(guān)鍵詞 高效液相色譜法;丹紅注射液;丹酚酸A;丹酚酸B;丹參素鈉;原兒茶醛;咖啡酸;迷迭香酸

Abstract Objective：To determine the content of salvianolic acid hydroxy safflower yellow A（salvianolic acid A），salvianolic acid B，salvianolic acid sodium，protocatechuic aldehyde，caffeic acid and rosmarinic acid in Danhong injection by high performance liquid chromatography（HPLC）.Methods：The chromatographic conditions were determined by C18 column（type Eclipse XDB）.The length of the column was 250 mm，the diameter of the packing particles in the column was 5 micron，and the inner diameter of the column was 4.6 mm.A binary system of acetonitrile（A phase）and 0.1% phosphoric acid aqueous solution（B phase）was used for gradient elution.HPLC was applied to the analysis of pharmaceutical components.The DAD detector in the HPLC system can automatically record the spectra of the corresponding components and wavelengths of chromatographic peaks in the process of chromatographic analysis.The method of HPLC was rigorous，including linear relationship，precision，repeatability，stability and sample recovery.Based on the rigorous method，the content of Danhong injection was determined.Results：1）The UV-Vis spectrophotometer was used to detect 6 reference substances，and the detection wavelength was 280 nm，which could be used to determine salvianolic acid sodium，protocatechuic aldehyde，salvianolic acid B and salvianolic acid A，while the detection wavelength was 330 nm，which could be used to determine caffeic acid and rosmarinic acid.2）Linear regression equation，correlation coefficient and linear range were：salvianolic acid A：Y=1.62X+7.69，0.999 9，33.62～3 362.00 μg/mL; salvianolic acid B：Y=84.31X+18.84，0.999 8，2.21～2 210.00 μg/mL; salvianolic acid sodium：Y=37.40X+696.08，0.999 1，11.78～1 178.00 μg/mL; protocatechuic aldehyde：203.45X+21.02 μg/mL; Caffeic acid：Y=11.84.53X+2.48，0.999 7，0.05～5.10 μg/mL; rosmarinic acid：Y=203.04X+65.93，0.999 9，1.08～108.00 μg/mL.3）The average recoveries of salvianolic acid A，salvianolic acid B，salvianolic acid sodium，protocatechuic aldehyde，caffeic acid and rosmarinic acid were 100.20%，101.03%，99.01%，100.87%，100.43%，98.74% and RSD respectively.The recoveries of the samples were 1.29%，1.65%，1.29%，1.035%，1.32% and 1.84% respectively，which indicated that the method of HPLC was reliable.4）The HPLC chromatograms of mixed reference solution and Danhong injection solution showed that the six components in Danhong injection solution were well separated from other coexisting peaks，and the contents of components in 3 different batches of Danhong injection were different in varying degrees.Conclusion：HPLC is a simple，accurate，stable and reproducible method for the quality control of Danhong injection.The contents of active ingredients in different batches of Danhong injection are different.

Key Words High performance liquid chromatography; Danhong injection; Salvianolic acid A; Salvianolic acid B; Sodium salvianolate; Protocatechuic aldehyde; Caffeic acid; Rosmarinic acid

中圖分類號(hào)：R284.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.006

丹紅注射液是由中藥丹參、紅花采用現(xiàn)代中藥制藥提取工藝制作而成的中藥復(fù)方注射液，現(xiàn)代藥理研究顯示[1-2]，丹紅注射液中包含丹參素鈉、原兒茶醛、尿苷、腺苷、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸羥基紅花黃色素A（以下簡(jiǎn)稱丹酚酸A）等有效成分，故其具有活血化瘀，理氣通脈的功效，從而起到改善心肌缺血[3]、抑制動(dòng)脈粥樣硬化[4]，抗血小板凝聚[5]、改善微小循環(huán)功能[6]等作用，臨床上常用于冠心病、心絞痛、心梗，缺血性腦卒中等瘀血閉阻所致諸證[7-9]。雖然丹紅注射液在臨床上已經(jīng)使用多年，且療效良好，但是對(duì)其藥物的有效成分進(jìn)行定量分析的研究仍較少，未能有效的建立一個(gè)中藥質(zhì)量評(píng)定方法，不利于本品的產(chǎn)品質(zhì)量控制。高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）是目前在中藥成分研究領(lǐng)域中最為廣泛使用的分析方法之一，其具有應(yīng)用范圍廣、檢測(cè)分析快、藥物分離、檢出靈敏度高、操作自動(dòng)簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)[10-11]，本研究使用HPLC對(duì)丹紅注射液的各主要成分含量進(jìn)行測(cè)定，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 Agilent高效液相（型號(hào)：1200型），其中該色譜系統(tǒng)還包括以下主要適配零件和系統(tǒng)，如二極管陣列DAD檢測(cè)器（型號(hào)：G1315D型）、四元梯度泵（型號(hào)：G1311A型）、柱溫箱（型號(hào)：G1316A型）、在線脫氣機(jī)和化學(xué)工作站（型號(hào)：G1322A型）。購買于上海精密儀器儀表公司的電子分析天平（型號(hào)：FA1004N型）和超聲波清洗器（型號(hào)：KQ-100DE）;購買于法國MILIPORE公司的超純水系統(tǒng)（型號(hào)：Mili-RO Plus型），上海科導(dǎo)超聲儀器有限公司;雙光束紫外可見分光光度計(jì)（型號(hào)：MQK-UV1800型）購買于上海米青科實(shí)業(yè)有限公司。

1.2 試藥 于北京譜析科技有限公司和中國藥品生物制品檢定所購買丹參素鈉對(duì)照品、原兒茶醛對(duì)照品、咖啡酸對(duì)照品、迷迭香酸對(duì)照品、蘆丁對(duì)照品、丹酚酸B對(duì)照品、丹酚酸A對(duì)照品，批號(hào)分別為110855-200809、110810-201007、20120211、111871-201102、100080-200707、20110822、20120207。于美國Fisher公司購買色譜純乙腈和甲醇，批號(hào)分別為：102489、101437。于上海拓國滬試實(shí)驗(yàn)室器材股份有限公司購買的磷酸分析純（AR級(jí)，批號(hào)：20170412）。

1.3 分析藥品 丹紅注射液（山東丹紅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026866，規(guī)格10 mL/支），選擇110934、110926和111042 3個(gè)不同批次。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件 采用C18色譜柱（型號(hào)為Eclipse XDB），該色譜柱的長(zhǎng)度為250 mm，色譜柱內(nèi)經(jīng)為4.6 mm，色譜柱填料顆粒直徑為5 μm。進(jìn)樣量為10 μL，流動(dòng)相采用乙腈（A相）和0.1%磷酸水溶液（B相）的二元體系進(jìn)行梯度洗脫，具體的梯度洗脫程序和流速見表1。

2.2 對(duì)照品溶液配制 取6個(gè)5 mL量瓶，每一個(gè)量瓶依次精密稱取5.60 mg丹酚酸A對(duì)照品6.55 mg、10.95 mg丹酚酸B對(duì)照品、丹參素鈉對(duì)照品、5.05 mg原兒茶醛對(duì)照品、1.55 mg咖啡酸對(duì)照品、5.45 mg迷迭香酸對(duì)照品，加超純水稀釋至刻度定容，搖晃混合充分溶解和混勻，分別配制出3.36 mg/mL丹酚酸A對(duì)照品溶液、0.22 mg/mL丹酚酸B對(duì)照品溶液、1.31 mg/mL丹參素鈉對(duì)照品溶液、0.10 mg/mL原兒茶醛對(duì)照品溶液、0.11 mg/mL迷迭香酸對(duì)照品溶液、0.004 mg/mL咖啡酸對(duì)照品溶液，取50 mL容量瓶充分混合均勻上述6種對(duì)照品溶液，獲得混合對(duì)照品溶液，于4 ℃冰箱內(nèi)冷藏備用。

2.3 供試品溶液配制 采用無菌注射器精密吸取2 mL丹紅注射液并置10 mL量瓶中，加超純水稀釋至刻度定容，充分混合均勻后經(jīng)0.45 μm濾膜濾過，即得丹紅注射液供試品溶液。

2.4 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 高效液相應(yīng)用于藥物成分分析中，需要根據(jù)對(duì)照品確定檢測(cè)波長(zhǎng)為多少，需要設(shè)置1個(gè)檢測(cè)波長(zhǎng)還是2個(gè)檢測(cè)波長(zhǎng)，因?yàn)楦咝б合嘞到y(tǒng)中的DAD檢測(cè)器可在色譜分析過程中自動(dòng)記錄色譜峰對(duì)應(yīng)組分和對(duì)應(yīng)波長(zhǎng)的光譜圖，本研究采用雙光束紫外可見分光光度計(jì)檢測(cè)6種對(duì)照品的紫外-可見光譜分析確定檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm可測(cè)定丹參素鈉、原兒茶醛、丹酚酸B、丹酚酸A這4種成分;而檢測(cè)波長(zhǎng)為330 nm可測(cè)定咖啡酸、迷迭香酸這2種成分。見圖1。

2.5 線性關(guān)系考察 分別精密量取1 mL混合對(duì)照品溶液于5個(gè)不同刻度量瓶中，以超純水稀釋1.25、5、10、20、100倍。精密量取10 μL上述5種稀釋混合對(duì)照品溶液和原混合對(duì)照品溶液進(jìn)行高效液相分析，記錄色譜圖和峰面積，縱坐標(biāo)（Y）是各對(duì)照品色譜峰的峰面積，橫坐標(biāo)（X）是各對(duì)照品濃度（μg/mL），線性回歸后計(jì)算得標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程和相關(guān)系數(shù)。見表2。

2.6 精密度試驗(yàn) 精密取同一2.3制備的供試品溶液10 μL，在一組相同的測(cè)量程序、相同測(cè)試地點(diǎn)和相同的色譜條件等情況下，連續(xù)重復(fù)測(cè)量6次HPLC檢測(cè)，且各色譜峰相對(duì)峰面積的RSD<3%，精密度結(jié)果最終取大于總峰面積5%的色譜峰相對(duì)峰面積RSD平均值1.831%，研究結(jié)果顯示丹紅注射液供試品溶液精密度良好。

2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 由于固定相的有限穩(wěn)定性，為確保每一次研究之間的結(jié)果誤差最小，進(jìn)行指紋圖譜對(duì)比研究之前，取同一批號(hào)供試品溶液以確定供試品溶液的穩(wěn)定性，分別室溫放置0、4、8、16、24 h后進(jìn)行HPLC檢測(cè)，各色譜峰相對(duì)峰面積的RSD<3%則說明穩(wěn)定性良好，本研究穩(wěn)定性結(jié)果顯示色譜峰相對(duì)峰面積RSD平均值1.861%，提示丹紅注射液供試品溶液24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.8 重復(fù)性試驗(yàn) 為確保研究的客觀性，進(jìn)行指紋圖譜對(duì)比研究之前，需要進(jìn)行短時(shí)間內(nèi)的HPLC連續(xù)重復(fù)性測(cè)試，精密量取6份同一批號(hào)供試品溶液，進(jìn)樣量10 μL，連續(xù)進(jìn)樣，各色譜峰相對(duì)峰面積的RSD<3%表示重復(fù)性良好，本研究結(jié)果顯示色譜峰相對(duì)峰面積RSD平均值1.918%，提示丹紅注射液的重復(fù)性良好。

2.9 回收率試驗(yàn) 精密吸取已知含量的丹紅注射液供試品溶液6份，每份均為1 mL，分別置于10 mL容量瓶中，每一份均精密加入等量已知濃度的3.36 mg/mL丹酚酸A對(duì)照品溶液、0.22 mg/mL丹酚酸B對(duì)照品溶液、1.31 mg/mL丹參素鈉對(duì)照品溶液、0.10 mg/mL原兒茶醛對(duì)照品溶液、0.11 mg/mL迷迭香酸對(duì)照品溶液、0.004 mg/mL咖啡酸對(duì)照品溶液，加入超純水稀釋至刻度定容混合均勻后，進(jìn)行加樣回收試驗(yàn)的檢測(cè)，根據(jù)2.1的色譜條件進(jìn)行檢測(cè)并計(jì)算加樣回收率。結(jié)果顯示丹酚酸A對(duì)照品溶液、丹酚酸B對(duì)照品溶液、丹參素鈉對(duì)照品溶液、原兒茶醛對(duì)照品溶液、咖啡酸對(duì)照品溶液、迷迭香酸對(duì)照品溶液平均回收率分別為100.20%、101.03%、99.01%、100.87%、100.43%、98.74%，RSD分別為1.29%、1.65%、1.29%、1.035%、1.32%、1.84%，提示高相液相檢測(cè)方法所測(cè)加樣回收率結(jié)果可靠。見表5。

2.10 樣品檢測(cè)結(jié)果

2.10.1 丹紅注射液的HPLC色譜圖 在2.1色譜條件下進(jìn)行的高效液相法測(cè)定，從圖2混合對(duì)照品溶液和丹紅注射液供試品溶液的HPLC色譜圖可見丹紅注射液供試品溶液中6種成分與其他共存峰均得到很好的分離。

2.10.2 丹紅注射液中成分的含量 取110934、110926、和111042等3個(gè)不同批次號(hào)的丹紅注射液，根據(jù)2.2供試品溶液配制，每批樣品都根據(jù)2.1的色譜條件進(jìn)行重復(fù)測(cè)試3次，丹紅注射液中成分的含量取3次測(cè)定的平均值，結(jié)果顯示如表6所示，3個(gè)不同批次的丹紅注射液中成分含量均存在不同程度的差異。

3 討論

丹紅注射液在臨床上常用于治療瘀血閉阻所致的心腦血管疾病，如冠心病、心梗、心絞痛、缺血性腦卒中、瘀血型肺心病等，其藥物的主要活性成分為核苷、腺苷及丹酚酸類成分。根據(jù)研究表明，核苷類成分為構(gòu)成生物細(xì)胞活動(dòng)的基礎(chǔ)[12];腺苷則可通過一種特異性的受體，從而增強(qiáng)心肌能量、減輕自由基的損害、增加再灌注量而起到保護(hù)心臟的作用[13];丹酚酸類的成分（丹參素鈉、原兒茶醛、咖啡酸、迷迭香酸、丹酚酸B和丹酚酸A）大部分都結(jié)構(gòu)相似，都可抑制細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化損傷，同時(shí)清除氧自由基，起到保護(hù)細(xì)胞及抑制血管的粥樣硬化[14-17]。本研究通過使用高效液相色譜法分析丹紅注射液中的相關(guān)有效成分，并進(jìn)行定量分析，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的質(zhì)量管控。

從波長(zhǎng)的選擇角度分析發(fā)現(xiàn)在研究過程中，在對(duì)丹參注射液中丹參素鈉、丹酚酸A、丹酚酸B、原兒茶醛、迷迭香酸、咖啡酸等主要有效成分進(jìn)行分析，為了最大限度和更加準(zhǔn)確靈敏的測(cè)量出各成分的確切含量，在通過掃描后的綜合分析，成分考慮后，選擇以280 nm及330 nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。

從樣品的穩(wěn)定性角度分析發(fā)現(xiàn)在測(cè)定過程中發(fā)現(xiàn)，丹參注射液中丹參素鈉、丹酚酸A、丹酚酸B、原兒茶醛、迷迭香酸、咖啡酸等主要有效成分在常規(guī)緩解下，成分均容易發(fā)生變化，特別是在溫度較高的非密閉的環(huán)境下時(shí)，均具有極強(qiáng)的還原性，極易對(duì)藥物分析產(chǎn)生誤差[18-19]。

從流動(dòng)相的選擇角度分析發(fā)現(xiàn)6種有效成分中，丹參素鈉與丹酚酸A極性相差較大，出峰的時(shí)間間隔相差的比較遠(yuǎn)，為了能采用同一高效液相色譜系統(tǒng)的同一流動(dòng)相條件下同時(shí)測(cè)定6種成分，同時(shí)盡量縮短出峰時(shí)間，因此本研究采用了梯度洗脫的模式[20]。如果在甲醇-0.05%磷酸水溶液作為流動(dòng)相的情況下，以本研究的梯度洗脫程序進(jìn)行高效液相色譜法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)原兒茶醛和丹酚酸B的色譜峰附近均有其他干擾峰，兩者都無法與其他有效成分達(dá)到基線分離;后期研究摸索改用乙腈作為流動(dòng)相能獲得較好的基線分離效果。在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，由于丹紅注射液中為酚酸類成分較多，流動(dòng)相的pH會(huì)影響峰形造成拖尾現(xiàn)象;因此在通過考察流動(dòng)相中的磷酸比例進(jìn)行調(diào)整，結(jié)果發(fā)現(xiàn)色譜峰的對(duì)稱性在一定范圍內(nèi)隨著磷酸比例而增加，減少了色譜峰的拖尾現(xiàn)象。最終選擇乙腈-0.1%磷酸水溶液作為流動(dòng)相系統(tǒng)，各色譜峰峰形良好，各有效成分的分離情況也能獲得理想的分離。

在對(duì)具有多種有效成分，且相互間可發(fā)生直接影響的丹紅注射液來說，檢測(cè)藥物有效成分是，單一的對(duì)一種成分或少數(shù)幾個(gè)有效成分進(jìn)行檢測(cè)，仍不足以較為全面的體現(xiàn)出丹紅注射液的質(zhì)量控制效果，故而本研究結(jié)合檢測(cè)多種有效成分，更為全面地反映丹紅注射液的質(zhì)量評(píng)價(jià)，以期為丹紅注射液的質(zhì)量控制及藥理研究工作提供相關(guān)思路。

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（2018-10-28收稿 責(zé)任編輯：王明）