馬肅平

百濟(jì)神州自主研發(fā)的抗癌新藥澤布替尼獲批上市當(dāng)天，百濟(jì)神州在港股和美股的股價(jià)暴漲，較一個(gè)月前幾乎翻倍。短短兩個(gè)月內(nèi)，這家專注于抗腫瘤新藥研發(fā)的企業(yè)仿佛坐了一趟“過山車”——先是9月遭到沽空機(jī)構(gòu)“狙擊”，市值蒸發(fā)逾61億港元;又在11月迎來(lái)爆發(fā)——醫(yī)藥巨頭安進(jìn)（Amgen）以27億美元收購(gòu)其兩成股份。在此之前，成立9年的百濟(jì)神州一直在燒錢，沒有一款自研新藥上市，主要依靠融資輸血。最近4年的凈虧損已達(dá)14.46億美元。

擁有百年歷史的FDA是影響全球藥品監(jiān)管規(guī)則的權(quán)威機(jī)構(gòu)，代表國(guó)際一流水準(zhǔn)?！斑@是首款獲得FDA批準(zhǔn)的中國(guó)自主研發(fā)的抗癌新藥，開創(chuàng)了中國(guó)藥企進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的新紀(jì)元?！惫枮I血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)馬軍評(píng)價(jià)道。

澤布替尼的獲批上市，也罕見地“出圈”登上微博熱搜，引發(fā)了公眾對(duì)于一款抗癌新藥的關(guān)注?！案膶懥酥袊?guó)抗癌藥‘只進(jìn)不出’的尷尬歷史?！薄度嗣袢?qǐng)?bào)》在文章中寫道。不過，研發(fā)者卻頗為低調(diào)。新聞發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng)，主持人請(qǐng)百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、化學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人王志偉講講澤布替尼研發(fā)過程中“印象最深的一兩件事”，這位寡言的科學(xué)家想了半天，“沒什么閃光感人的故事，也沒什么特別的高光時(shí)刻?！?/p>

此時(shí)，距離這款新藥最初的立項(xiàng)，已經(jīng)過去了7年零6個(gè)月;距離中國(guó)制藥業(yè)探索“出?！?，已相隔60年。

1959年，F(xiàn)OSUN PHARMA的曲安奈德首次在FDA獲批，這是中國(guó)制藥業(yè)探索“出?！钡淖钤鐕L試。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)，截至2018年11月，中國(guó)藥企在FDA共獲得335個(gè)獲批申請(qǐng)?zhí)?，涉及品種207個(gè)、企業(yè)34家。這些藥基本都是原料藥或仿制藥，原創(chuàng)性不高，利潤(rùn)也不高。過往的“出海”歷程中，沒有一款中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)的新藥，尤其是抗腫瘤新藥在FDA獲批上市。

最為接近的一次發(fā)生在2000年——FDA批準(zhǔn)了一家美國(guó)制藥企業(yè)的新藥申請(qǐng)，同意將亞砷酸（砒霜的水溶物）用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病?！斑@其實(shí)是哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的發(fā)明，可惜當(dāng)時(shí)中國(guó)沒有專利保護(hù)意識(shí)，沒有申報(bào)專利。”熟悉這段歷史的馬軍一直對(duì)此抱憾。也正是在2001年中國(guó)加入世界貿(mào)易組織前后，國(guó)內(nèi)藥企逐漸意識(shí)到FDA這塊“金字招牌”的價(jià)值。把藥賣到海外去，收益本就可觀。更何況，F(xiàn)DA的名頭加持對(duì)藥品打入歐盟、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家的市場(chǎng)也有幫助。不過當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)藥企的研發(fā)創(chuàng)新能力幾乎為零，出口原料藥和仿制藥才是主要的“出?！蹦Ｊ?。積極嘗試新藥申報(bào)的，反倒是一些中藥企業(yè)。天士力的復(fù)方丹參滴丸一直被視為“中藥國(guó)際化標(biāo)桿”，從1996年向FDA申請(qǐng)注冊(cè)至今已20年，三期臨床試驗(yàn)宣稱早已完成，但能否成功獲批仍不得而知。

“批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)和批準(zhǔn)藥品上市，中間還相差十萬(wàn)八千里。”馬軍解釋，安全有效是一個(gè)藥物獲批最基本的門檻，中藥往往是復(fù)方，如何用科學(xué)方法證明其安全有效性就成了最大難題。

2015年前后，隨著藥審制度的推進(jìn)、海歸人才的不斷聚集、融資渠道的暢通，直接催生了中國(guó)本土的創(chuàng)新藥熱潮。海外市場(chǎng)受到中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)的重視，源于中外藥品定價(jià)和支付體系不同，創(chuàng)新藥往往能在海外市場(chǎng)獲得更高定價(jià)。

“盡管中國(guó)市場(chǎng)很大，但國(guó)際市場(chǎng)更大?！卑贊?jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼總裁吳曉濱此前在接受記者采訪時(shí)表示。

完成早期研發(fā)后，澤布替尼的臨床研究足跡遍及全球，累計(jì)啟動(dòng)了超過20項(xiàng)臨床試驗(yàn)?！凹热皇呛盟?，為什么不帶到全球，不拿到FDA和EMA（歐洲藥品管理局）批？”百濟(jì)神州高級(jí)副總裁汪來(lái)說。

盡管如此，真正在海外開展二期、三期臨床試驗(yàn)的中國(guó)藥企少之又少。研發(fā)一款新藥平均需要12～15年，花銷約為20億美元，耗資動(dòng)輒數(shù)億的臨床試驗(yàn)恰是最燒錢的。財(cái)報(bào)顯示，百濟(jì)神州2018年的研發(fā)投入約46億元，比第二名、A股市值前列的恒瑞醫(yī)藥多了一倍。

除了資金，海外臨床試驗(yàn)還需足夠的團(tuán)隊(duì)支撐?！靶枰捅O(jiān)管部門、醫(yī)生、意見領(lǐng)袖們溝通，讓他們認(rèn)同你的試驗(yàn)方案，很多小公司目前還沒有這方面的能力?！蓖魜?lái)說，百濟(jì)神州的全球臨床團(tuán)隊(duì)已超1000人，在美國(guó)就有300人之多，這樣的規(guī)模在從事抗腫瘤的制藥企業(yè)中已經(jīng)相當(dāng)龐大。

FDA批準(zhǔn)澤布替尼上市，依據(jù)之一是一項(xiàng)關(guān)鍵性的二期臨床數(shù)據(jù)。值得一提的是，這是由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任朱軍教授及其團(tuán)隊(duì)牽頭主導(dǎo)，完全在中國(guó)完成的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

2019年1月，憑借這項(xiàng)研究，澤布替尼獲得了FDA授予的“突破性療法認(rèn)定”，這也是中國(guó)本土研發(fā)的抗癌新藥第一次獲得該認(rèn)定。“過去，中國(guó)的臨床試驗(yàn)一直飽受國(guó)際詬病，認(rèn)為質(zhì)量不好、合規(guī)有問題，澤布替尼的臨床試驗(yàn)打破了固有的看法。這是首個(gè)主要依靠中國(guó)的研究數(shù)據(jù)、在國(guó)外獲批上市的中國(guó)新藥。”對(duì)于這個(gè)隱藏的“第一”，吳曉濱相當(dāng)激動(dòng)。

臨床研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量，是各國(guó)藥監(jiān)部門用于支持藥物審評(píng)上市的核心依據(jù)。以往談起中國(guó)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和水平，很多人首先聯(lián)想到的便是“數(shù)據(jù)造假”。

2015年7月22日，原國(guó)家食藥監(jiān)總局下發(fā)通知，要求各企業(yè)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查。高壓之下，1622個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目約80%主動(dòng)撤回，30個(gè)被拒，業(yè)界稱之為“7·22慘案”。問題被一條條羅列出來(lái)——試驗(yàn)藥物不真實(shí)，在二期、三期臨床試驗(yàn)中存在修改數(shù)據(jù)、漏報(bào)或未按照相關(guān)流程上報(bào)嚴(yán)重不良事件……

“數(shù)據(jù)真實(shí)，就是必須嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)的方案?！编嵵荽髮W(xué)附屬腫瘤醫(yī)院也承擔(dān)了澤布替尼的臨床試驗(yàn)，副院長(zhǎng)宋永平的一位遠(yuǎn)房親戚罹患慢性淋巴細(xì)胞白血病，使用了美羅華等靶向藥后病情仍不見好轉(zhuǎn)。幸運(yùn)的是，她通過篩選入組了澤布替尼的臨床試驗(yàn)，效果非常好。但一段時(shí)間后，這位親戚又被檢查出患有乳腺癌。按照澤布替尼的臨床試驗(yàn)方案，她必須退出，“臨床研究和病人管理不一樣，一是一、二是二，不能講情?！?/p>

中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)不可靠，其實(shí)不光因?yàn)樵旒?，也有歷史原因。方恩醫(yī)藥董事長(zhǎng)張丹博士在接受媒體采訪時(shí)曾表示，以往，中國(guó)的很多臨床數(shù)據(jù)都是在非ICH的標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行的，老數(shù)據(jù)拿到國(guó)外自然經(jīng)不起稽查。

中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)不可靠，其實(shí)不光因?yàn)樵旒?，也有歷史原因。方恩醫(yī)藥董事長(zhǎng)張丹博士在接受媒體采訪時(shí)曾表示，以往，中國(guó)的很多臨床數(shù)據(jù)都是在非ICH的標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行的，老數(shù)據(jù)拿到國(guó)外自然經(jīng)不起稽查。

2017年，中國(guó)加入ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議），如同“醫(yī)藥行業(yè)的WTO”，ICH各成員對(duì)包括數(shù)據(jù)在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)指南逐步互認(rèn)，免去了很多進(jìn)出口的再注冊(cè)程序，加速藥品創(chuàng)新和上市。

“中國(guó)這幾年的臨床研究進(jìn)步很快。數(shù)據(jù)互認(rèn)，我們自己的數(shù)據(jù)必須過硬。”2019年10月，宋永平所在的鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科先后接受了FDA的現(xiàn)場(chǎng)核查，這在國(guó)內(nèi)醫(yī)院尚屬首次。

5位負(fù)責(zé)新藥審批、藥學(xué)和臨床的專家，對(duì)臨床試驗(yàn)的真實(shí)性進(jìn)行了核查，包括入組病人是否符合標(biāo)準(zhǔn)、安全性和療效，不是聽院方說，而是要看各種資料?！傲闳毕?，順利通過。”宋永平說。

以百濟(jì)神州為代表，包括復(fù)宏漢霖、信達(dá)、君實(shí)、再鼎在內(nèi)，中國(guó)近年崛起的創(chuàng)新藥企業(yè)，過去幾年踏遍初創(chuàng)、研發(fā)、融資、臨床、IPO等歷程后，產(chǎn)品終于上市或已到臨門一腳。這些公司內(nèi)部高層也都明白，產(chǎn)品獲批上市并不輕松，因?yàn)檫@意味著公司要開始賣藥了。

業(yè)界通常以“Biotech”和“BioPharma”來(lái)界定創(chuàng)新藥企業(yè)的兩種不同商業(yè)模式?！癇iotech”即生物科技公司，以創(chuàng)新藥物的研發(fā)為核心業(yè)務(wù)，往往在新藥開發(fā)到二期、三期臨床時(shí)，把藥物出售給大型制藥企業(yè)，或是將公司出售，一般不涉及產(chǎn)品上市后的生產(chǎn)與銷售環(huán)節(jié)。這類公司在美國(guó)數(shù)量眾多，數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)由Biotech研發(fā)的新藥已占到FDA每年獲批新藥的一半以上。而“BioPharma”指生物制藥企業(yè)，它們從研發(fā)階段成長(zhǎng)起來(lái)，業(yè)務(wù)覆蓋研發(fā)、產(chǎn)品銷售等各個(gè)環(huán)節(jié)。

對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥“新貴”而言，沿著美國(guó)同行的Biotech之路發(fā)展并不太現(xiàn)實(shí)，因?yàn)槠溲邪l(fā)管線多為me-too（具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，藥效和同類的突破性藥物相當(dāng)）或me-better，而非first-in-class（同類第一），跨國(guó)藥企基本不會(huì)全盤拿下，至多合作開發(fā);內(nèi)資藥廠無(wú)論意愿還是實(shí)力，也難以接盤。這意味著，大多數(shù)中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)不太可能做一家“小而美”的“Biotech”，而是成為擁有全職能的“BioPharma”。

“從某種意義上來(lái)說，百濟(jì)神州上一個(gè)階段的故事講到頭了，商業(yè)化是完全不同的一種能力，這個(gè)能力幾乎無(wú)法被之前的成功所驗(yàn)證?！币晃煌顿Y人說。澤布替尼預(yù)計(jì)未來(lái)幾周內(nèi)在美國(guó)進(jìn)行銷售。吳曉濱介紹，目前公司在美國(guó)的商業(yè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)建立并培訓(xùn)完畢。

2018年5月，幾乎卡著澤布替尼商業(yè)化的前夜，原輝瑞大中華區(qū)總裁吳曉濱加入百濟(jì)神州，任職中國(guó)區(qū)經(jīng)理兼公司總裁，這被認(rèn)為是百濟(jì)神州加強(qiáng)商業(yè)運(yùn)作能力的重要舉措。

有人分析，澤布替尼的商業(yè)化難度不小。全球僅有的兩款競(jìng)品——伊布替尼、阿卡拉布替尼兩款BTK抑制劑早已上市，市場(chǎng)規(guī)模約63億美元，幾乎完全被伊布替尼獨(dú)占，由強(qiáng)生和艾伯維兩家藥企瓜分。

汪來(lái)也明白難度不小，“通常，首個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的藥物所占份額約為50%～60%，第二和第三個(gè)進(jìn)入的會(huì)占30%和10%。即便只有10%，帶來(lái)的價(jià)值也不小，如果是best-in-class（同類最佳藥），市場(chǎng)份額還會(huì)有所上升?！睗刹继婺嵋彩鞘讉€(gè)與外資藥企研發(fā)產(chǎn)品開展“頭對(duì)頭”研究（兩種已經(jīng)確認(rèn)有效的治療方法的比較）的本土新藥，這是搶占一點(diǎn)份額的唯一機(jī)會(huì)。

“銷售能力對(duì)全世界所有藥企都是核心能力?！鼻笆鐾顿Y人分析，明年對(duì)百濟(jì)神州將是個(gè)大考驗(yàn)。

對(duì)于澤布替尼來(lái)說，現(xiàn)在唯一需要等待的，是來(lái)自國(guó)家藥監(jiān)局的審批結(jié)果。2019年8月22日，它獲得FDA受理審批，至獲批上市，耗時(shí)不到3個(gè)月。而2018年8月，早于FDA整整一年，中國(guó)藥監(jiān)局就正式受理了澤布替尼的上市申請(qǐng)。馬軍注意到，2016年藥審改革之前，藥審中心批準(zhǔn)一個(gè)新藥平均需要約963天，到了2018年，這一數(shù)字縮短至約300天，“但我們?nèi)匀宦浜笥诿绹?guó)FDA，F(xiàn)DA 6個(gè)月左右就能批準(zhǔn)，情況特殊的只需3個(gè)月，更加靈活?！庇兴幤笕耸扛嬖V記者，盡管近年來(lái)藥監(jiān)局一直延續(xù)藥品審評(píng)審批改革，加快新藥在國(guó)內(nèi)的上市速度，各地方政府也在路徑設(shè)計(jì)上積極為本土創(chuàng)新藥企鋪路，可在審評(píng)審批的最后一公里，依舊出現(xiàn)“堵車”現(xiàn)象，導(dǎo)致上市延后、進(jìn)醫(yī)保延后。

“競(jìng)品伊布替尼已在部分地區(qū)納入了醫(yī)保，等到澤布替尼在國(guó)內(nèi)獲批后再進(jìn)入醫(yī)保目錄，落后起碼兩年。這樣一來(lái)，藥品銷售會(huì)面臨很大困難?！鼻笆鏊幤笕耸糠治觯瑢?duì)于每年持續(xù)投入上億的企業(yè)來(lái)說，這意味著商業(yè)化層面投資回報(bào)的差異。

“沒卡在哪個(gè)環(huán)節(jié)，就是流程長(zhǎng)。”在創(chuàng)新藥企業(yè)中，擔(dān)憂的情緒有所抬頭。特別是在2018年震動(dòng)全國(guó)的“長(zhǎng)春長(zhǎng)生疫苗風(fēng)波”后，監(jiān)管部門更強(qiáng)調(diào)合規(guī)和防范風(fēng)險(xiǎn)。

記者注意到，澤布替尼已被藥審中心納入了優(yōu)先審評(píng)通道。百濟(jì)神州預(yù)計(jì)，澤布替尼或?qū)⒃诿髂瓿醌@批在國(guó)內(nèi)上市。

◎ 來(lái)源|南方周末