周慶兵 王洪志 王德秀

摘要 目的：觀察雄黃為主方案治療骨髓增生異常綜合征伴多系病態(tài)造血（MDS-MLD）患者的遠(yuǎn)期療效。方法：選取2007年8月至2015年4月中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院收治的MDS-MLD患者130例作為研究對(duì)象并進(jìn)行回顧性分析，給予青黃散（雄黃、青黛）、健脾補(bǔ)腎湯藥，治療36個(gè)月及以上，以患者治療前后外周血中性粒細(xì)胞（ANC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）為觀察指標(biāo)，評(píng)價(jià)治療前后血液學(xué)改善情況，并比較不同遺傳學(xué)分型療效。結(jié)果：130例患者完全緩解、血液學(xué)進(jìn)步、穩(wěn)定、疾病進(jìn)展分別為18例（13.84%）、80例（61.54%）、24例（18.46%）、8例（6.15%）;130例患者治療前后外周血細(xì)胞ANC、Hb及PLT計(jì)數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;外周血三系血細(xì)胞療效比較，Hb與ANC、Hb與PLT血液學(xué)改善程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）;不同遺傳學(xué)分型血液學(xué)改善程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：以雄黃為主方案能改善MDS-MLD外周血象，對(duì)紅系改善更為明顯。

關(guān)鍵詞 骨髓增生異常綜合征伴多系病態(tài)造血;雄黃;遠(yuǎn)期療效;青黃膠囊;中醫(yī)藥;髓毒勞;健脾補(bǔ)腎;回顧性分析

Abstract Objective：To observe long-term efficacy on Realgar as the main scheme in the treatment of myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia（MDS-MLD）.Methods：A total of 130 patients with MDS-MLD admitted in Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences from August 2007 to April 2015 were retrospectively analyzed and collected as subjects.These patients were treated by Qinghuang Powder（containing Realgar and Indigo Naturalis）and decoctions and herbs of supplementing spleen and kidney for 36 months at least.Peripheral blood neutrophils（ANC），hemoglobin（Hb）and platelet count（PLT）were taken as observation indicators and calculated before and after the treatment，then the improvement of hematology before and after the treatment was assessed，and efficacies in different groups of genetics were compared.Results：In the 130 patients，rates of complete remission，hematological improvement，stability and disease progression were 13.84%（18 cases），61.54%（80 cases），18.46%（24 cases）and 6.15%（8 cases）respectively; count differences in the ANC，Hb and PLT of MDS-MLD patients before and after the treatment were statistically significant（P0.05）; there was no statistical significant difference in the hematological improvement in different groups of genetics（P>0.05）.Conclusion：Realgar as the main scheme can improve peripheral blood in patients with MDS-MLD and has a better effect on erythroid cells.

Key Words Myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia; Realgar; Long-term efficacy; Qinghuang Capsules; Traditional Chinese medicine; Marrow toxicity and consumption; Supplementing spleen and kidney; Retrospective study

中圖分類號(hào)：R242;R273 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.052

骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，以骨髓無效造血、長期進(jìn)行性難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征，這其中以骨髓增生異常綜合征伴多系發(fā)育異常（MDS-MLD）最為常見。我們前期臨床研究表明，以雄黃為主要治療方案的中藥復(fù)方治療本病療效突出，但是既往主要是基于短期治療的臨床觀察研究，缺乏對(duì)其長期治療的療效研究。現(xiàn)對(duì)雄黃為主方案治療MDS-MLD患者的遠(yuǎn)期療效報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年8月至2015年4月中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院收治的MDS-MLD患者130例作為研究對(duì)象，其中男63例，女67例;年齡14～71歲，中位年齡37歲;治療時(shí)間36～120個(gè)月，中位治療時(shí)間65個(gè)月;130例患者中有13例患者骨髓液抽取失敗，其余117例患者成功進(jìn)行染色體檢查：正常核型86例，異常核型31例，這其中包括高危核型6例（包括復(fù)雜核型5例，-7核型1例），低危核型10例（包括20q_核型4例，5q-3例，-Y 3例），其他核型15例。按國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）評(píng)分進(jìn)行危險(xiǎn)度分層：中危Ⅰ組112例，中危Ⅱ組6例[1]。此次研究經(jīng)過西苑醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2012XL032-2）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年世界衛(wèi)生組織關(guān)于骨髓增生異常綜合征診斷分類[2]。中醫(yī)參照《規(guī)范常見血液病中醫(yī)病名建議》中對(duì)髓毒勞的定義[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合MDS-MLD診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡14～80歲治療時(shí)間36月及以上;患者簽署了知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重肝、腎及其他臟器病變者;妊娠、哺乳期婦女;精神類疾病（如抑郁癥、精神分裂癥等）。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）患者不能堅(jiān)持中藥治療方案者;2）患者自行加用其他治療藥物者。

1.6 治療方法

1.6.1 中醫(yī)方案 以雄黃為主復(fù)方治療方案：青黃膠囊（每粒0.3 g，含雄黃0.1 g、青黛0.2 g，西苑醫(yī)院藥廠提供）0.3 g，1次/d，晚飯后口服。脾腎雙補(bǔ)方：熟地黃15 g、生地黃15 g、山萸肉10 g、山藥10 g、牡丹皮10 g、茯苓10 g、澤瀉10 g、菟絲子15 g、補(bǔ)骨脂15 g、制何首烏20 g、桑椹30 g、炒白術(shù)10 g、太子參30 g、生姜10 g、大棗40 g。陰虛明顯者加知母10 g、黃柏10 g;陽虛明顯者酌加制附片10 g、桂枝10 g。每日1劑，水煎，分2次服。

1.6.2 西醫(yī)方案 西醫(yī)輔助方案：司坦唑醇片：3次/d，1片/次;葡醛內(nèi)酯片：3次/d，2片/次。支持治療：血紅蛋白（Hb）低于60 g/L者輸注紅細(xì)胞，發(fā)熱患者及時(shí)給予抗生素治療。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）、血紅蛋白（Hb）及血小板（PLT）治療前后采用 Nihon Kohden血細(xì)胞分析儀測(cè)定外周血象，記錄ANC、Hb和PLT數(shù)值。

1.7.2 不同遺傳學(xué)分型療效 118例患者按染色體檢查結(jié)果分為正常核型、低危核型、高危核型、其他核型，比較各型療效。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[4-5]標(biāo)準(zhǔn)判斷療效，血液學(xué)緩解/進(jìn)步/進(jìn)展/復(fù)發(fā)/穩(wěn)定。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用GraphPad Prism4統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料或等級(jí)資料使用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 130例MDS-MLD患者總體療效 130例患者經(jīng)雄黃為主方案治療后的療效為完全緩解18例（13.84%）、血液學(xué)進(jìn)步80例（61.54%）、穩(wěn)定24例（18.46%）、進(jìn)展8例（6.15%）、總有效122例（93.8%）。

2.2 治療前后外周血細(xì)胞主要指標(biāo)比較 130例患者治療前后ANC、Hb比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 血液學(xué)主要指標(biāo)療效比較 經(jīng)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，ANC、Hb、PLT3系療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)兩兩比較，ANC與Hb、PLT與Hb療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。見表2。

2.4 不同遺傳學(xué)分型療效比較 117例MDS-MLD按染色體檢查結(jié)果分為正常核型、低危核型、高危核型、中危核型，各核型療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.266），組間兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

MDS屬于中醫(yī)髓毒勞范疇，其主要病機(jī)要素為“毒”“虛”[6]。多年來，我們以含砷制劑雄黃為主的補(bǔ)腎解毒方案治療本病取得了良好的臨床效果。但是既往的研究多是短期（以3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月治療時(shí)間為主）的臨床觀察，考慮到MDS-MLD自然病程較慢，因而進(jìn)行遠(yuǎn)期的療效研究顯得尤為必要。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了本研究，選取了治療時(shí)間3年以上的案例進(jìn)行分析總結(jié)，以進(jìn)一步證明含砷中藥雄黃為主方案臨床療效，為將來臨床的大規(guī)模推廣應(yīng)用提供證據(jù)。

既往我們小樣本研究顯示本方案短期治療（6個(gè)月）本病的總體有效率為80.6%（穩(wěn)定部分22.5%）[7]，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)雄黃為主方案治療MDS-MLD的遠(yuǎn)期總體有效率在93.8%（穩(wěn)定部分19.6%）。這提示隨著治療時(shí)間的延長，以雄黃為主方案可進(jìn)一步提高臨床有效率，臨床上對(duì)于短期治療未顯效的患者進(jìn)一步進(jìn)行本方案治療療效尚有提升空間。

MDS國際工作組認(rèn)為本病的特點(diǎn)是慢性病程，很多患者死于慢性血細(xì)胞減少所致的貧血、出血或者感染而非急性白血病[8]。因此，通過改善外周血象以改善生命質(zhì)量是MDS臨床治療的主要目的之一。

在既往短期臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6個(gè)月治療，以雄黃為主方案能提高M(jìn)DS患者外周血Hb與PLT水平（P<0.05），但不能提升MDS患者外周血ANC水平[7]，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，患者外周血ANC、Hb以及PLT均能得到提高（P<0.05），提示隨著治療時(shí)間的延長，以雄黃為主方案能進(jìn)一步改善MDS患者外周血象。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，相較于ANC、PLT，以雄黃為主方案改善患者外周血紅蛋白更加明顯。

遺傳學(xué)分型在MDS的診斷與預(yù)后中均占有重要地位[9]，本研究發(fā)現(xiàn)，以雄黃為主方案對(duì)于各遺傳學(xué)分型療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示了本方案具有廣泛的適應(yīng)性，這與既往研究一致[10]。這也從側(cè)面也證明了本方案有可能改變了MDS-MLD的自然病程，延長了患者生存預(yù)期。

綜上所述，本研究再次證明了雄黃為主綜合治療方案對(duì)MDS-MLD具有確切的臨床療效，能改善外周3系血象，其中對(duì)于紅系改善最為明顯，其療效與遺傳學(xué)分型無明顯相關(guān)性。與既往研究不同的是隨著治療時(shí)間的延長，以雄黃為主方案能進(jìn)一步改善MDS患者外周血象，提高臨床有效率。需要說明的是本研究仍屬于回顧性臨床觀察類研究，未來需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以增加中藥為主綜合方案治療MDS的證據(jù)。

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（2018-06-08收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）