張虎

摘 要 骨骼肌減少癥是隨著年齡增長(zhǎng)而導(dǎo)致的肌肉質(zhì)量和力量的喪失，目前已被認(rèn)為是長(zhǎng)期患病人群和老年人殘疾和肌力下降的主要原因。肌肉減少癥是正常衰老的一部分，并不需要疾病的發(fā)生，盡管慢性疾病也會(huì)加速肌肉萎縮的。骨骼肌質(zhì)量的減少會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降和一系列慢性疾病的發(fā)生，同時(shí)甚至威脅生命。而目前大家公認(rèn)導(dǎo)致肌肉減少癥的原因相對(duì)較多，盡管其具體分子作用機(jī)制尚不清楚，但隨著年齡增長(zhǎng)，神經(jīng)、代謝、激素、營(yíng)養(yǎng)和身體活動(dòng)相關(guān)的變化都可能會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的下降。在這篇綜述中，我們將介紹肌少癥相關(guān)概念與日常活動(dòng)能力的關(guān)系和影響其發(fā)病機(jī)制的部分原因。

關(guān)鍵詞 肌少癥 機(jī)制 活動(dòng)能力

骨骼肌減少癥（sarcopenia）一詞來(lái)源于希臘語(yǔ)，意為“肌肉缺乏”，是1989年創(chuàng)造的一個(gè)專業(yè)術(shù)語(yǔ)，是指隨著機(jī)體的衰老而出現(xiàn)的肌肉質(zhì)量和力量的下降。肌肉減少癥，是指因持續(xù)骨骼肌量流失、強(qiáng)度和功能下降而引起的一種退化性綜合癥。骨骼肌是人體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的動(dòng)力，肌肉的衰老和萎縮是人體衰老體現(xiàn)的重要標(biāo)志之一，肌萎縮的發(fā)生非常容易引起骨折的發(fā)生以及關(guān)節(jié)損傷等問(wèn)題?；加屑∪鉁p少癥的老年人日?；顒?dòng)表現(xiàn)為站立困難、步履緩慢、容易跌倒和骨折等。不僅如此，肌肉減少癥還會(huì)影響器官功能，可能會(huì)引發(fā)心臟和肺部衰竭，甚至死亡。骨骼肌減少癥可以被認(rèn)為是一個(gè)機(jī)體退化的過(guò)程以及結(jié)果[1]。與年齡相關(guān)的特質(zhì)相符合的是肌少癥的發(fā)生隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸提升。骨骼肌減少癥的出現(xiàn)是否成為臨床發(fā)病較為明顯的誘因，這取決于許多因素，包括肌肉質(zhì)量的減少以及降低的速度加快。其中包括個(gè)人身體活動(dòng)水平和飲食的不同等外界因素。像骨質(zhì)疏松一樣，決定肌少癥的因素可能是遺傳因素與環(huán)境因素的組合，它們之間有著一系列復(fù)雜的相互作用。然而，與主要由雌激素狀態(tài)決定的絕經(jīng)期骨質(zhì)流失不同，肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)依賴于許多合成代謝和分解代謝信號(hào)。因此，骨骼肌減少癥的病因?qū)⑹嵌嘁蛩氐?。在這篇文章中，我們將描述目前對(duì)肌少癥的流行、發(fā)病機(jī)制、病因和治療的理解。

一、肌少癥的本質(zhì)

如前所述，隨著年齡的增長(zhǎng)，所有人的肌肉質(zhì)量和功能都會(huì)下降。即使是優(yōu)秀的運(yùn)動(dòng)員，盡管他們一直在進(jìn)行體育鍛煉，其運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)久坐不動(dòng)的成年人，但是隨著年齡的增長(zhǎng)，他們的瘦組織也同樣會(huì)減少。同樣，有氧能力也會(huì)伴隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，即使是鍛煉相對(duì)活躍的跑步者和游泳者也是如此，反映了肌肉和心肺儲(chǔ)備的下降。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的身體細(xì)胞質(zhì)量統(tǒng)一性地低于中年人或年輕人，肌肉力量也是如此。當(dāng)步入老年時(shí)，細(xì)胞質(zhì)量的下降主要是由于肌肉質(zhì)量的減少。此外，隨著細(xì)胞質(zhì)量下降速度快于細(xì)胞間結(jié)締組織和水，瘦體重的“質(zhì)量”也同時(shí)下降。也就是說(shuō)，老年人身上的一公斤瘦組織與來(lái)自正常健康年輕人的也有所不同，主要表現(xiàn)在其細(xì)胞內(nèi)組織相對(duì)較少，而細(xì)胞外組織相對(duì)較多。在20至29歲的男性中，肌細(xì)胞質(zhì)量占瘦體重的59%，相比之下，在80至89歲的男性中，肌細(xì)胞質(zhì)量?jī)H為瘦肉質(zhì)量的46%，可以明顯看到瘦組織質(zhì)量本身也顯著下降。因此，隨著年齡的增長(zhǎng)，瘦體重既有數(shù)量上的變化，也有質(zhì)的變化。然而，由于瘦組織的密度隨著年齡的增長(zhǎng)而改變，因此基于密度的方法如水下稱重?zé)o法檢測(cè)到細(xì)胞質(zhì)量與瘦質(zhì)量比例的改變。然而，骨骼肌減少癥實(shí)際上是一種肌肉細(xì)胞的紊亂，導(dǎo)致了軀體細(xì)胞中肌肉細(xì)胞的減少。所以在肌肉水平上，就像在整個(gè)身體水平上一樣，既有數(shù)量上的減少，也有質(zhì)量上的下降。數(shù)量上的損失是由于肌肉細(xì)胞的凋亡和剩余肌肉細(xì)胞蛋白質(zhì)含量的減少所導(dǎo)致的。隨著肌肉數(shù)量的下降，肌肉質(zhì)量也隨之下降。其中肌肉質(zhì)量是相對(duì)于肌肉的力量來(lái)定義的，這兩者都發(fā)生在宏觀層面和細(xì)胞水平上的力。目前一個(gè)懸而未決的問(wèn)題是更年期會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)的流失，但是否會(huì)以同樣的方式加速女性的肌肉萎縮，但目前觀察到的是瘦組織流失加速多見(jiàn)于絕經(jīng)期婦女。其中與絕經(jīng)前基線婦女相比較發(fā)現(xiàn)靜息代謝率、體力活動(dòng)和瘦體重都出現(xiàn)明顯的下降，但脂肪量、腰臀比和空腹胰島素水平都有所增加。雖然這些結(jié)果還沒(méi)有在更大的樣本中被復(fù)制，但它們確實(shí)表明，雌激素水平的急劇變化很可能在加速絕經(jīng)期肌肉減少癥的發(fā)生中發(fā)揮了促進(jìn)作用。這表明雌激素水平的改善可能是一種有助于減少女性肌肉萎縮的干預(yù)措施。而且在男性和女性在不同年齡階段身體組成的縱向變化發(fā)現(xiàn)在男性中，這種模式顯示在40多歲時(shí)出現(xiàn)脂肪增加和瘦肉減少的趨勢(shì)，然后減肥增加的趨勢(shì)在60歲以后。對(duì)女性的研究表明，各個(gè)年齡段的女性的脂肪都在持續(xù)增加，但很少有數(shù)據(jù)描述60歲以上女性的身體組成變化。注意，幾乎所有這些數(shù)據(jù)都是在成年人中獲得的，而對(duì)骨骼肌減少癥的種族和民族差異知之甚少。在組織水平上，衰老與衰老相關(guān)肌肉蛋白的合成，在一些研究中，在全身蛋白周轉(zhuǎn)后，調(diào)整為瘦體重。然而，蛋白質(zhì)合成的下降并非對(duì)所有蛋白質(zhì)都是一致的。線粒體蛋白合成和肌球蛋白重鏈合成比肌漿蛋白合成有更大的下降，實(shí)際上隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。與炎癥條件下蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)增加相比，衰老導(dǎo)致的肌少癥主要是可能是骨骼肌蛋白合成減少和蛋白分解增加的原因[2]。

雖然肌肉質(zhì)量的減少可以客觀地定義肌肉減少癥的存在，但是通過(guò)簡(jiǎn)單地測(cè)量質(zhì)量或橫截面積并不能充分反應(yīng)出骨骼肌功能的變化。但目前很清楚的是肌肉質(zhì)量的變化和肌肉性能的改變之間存在一定程度的關(guān)聯(lián)和差異。老年人骨骼肌質(zhì)量的明顯下降是與年齡相關(guān)的關(guān)鍵因素，其被定義為最大自主關(guān)節(jié)扭矩或功率的減少。然而，現(xiàn)在很明顯得是老年人的力量輸出能力和肌肉大小之間的關(guān)系不像年輕人那樣強(qiáng)健。事實(shí)上，年齡相關(guān)的肌肉力量下降遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)觀察到的肌肉質(zhì)量或大小的變化，特別是在體重穩(wěn)定的個(gè)體中。此外，維持甚至增加肌肉量可能也無(wú)法預(yù)防老年人的虛弱癥的發(fā)生。此外，伴隨年齡改變的力量產(chǎn)生能力一些與年齡相關(guān)的變化可能并不能通過(guò)減少肌肉質(zhì)量的改變來(lái)解釋，包括減小的比例。此外，由減肥導(dǎo)致肌肉質(zhì)量/大小減少卻沒(méi)有出現(xiàn)肌肉力量的下降。值得注意的是，增加肌肉質(zhì)量/體積的藥物干預(yù)不一定像預(yù)期的提高肌力。同樣，增加肌肉力量的身體活動(dòng)干預(yù)不一定會(huì)增加肌肉的大小。值得注意的是，增加身體活動(dòng)后肌肉力量的增加通常先于骨骼肌質(zhì)量/大小的可測(cè)量變化。

二、肌少癥與日?；顒?dòng)能力

雖然我們主要關(guān)注肌肉質(zhì)量隨年齡的下降，但對(duì)老年人最重要的是他們的運(yùn)動(dòng)能力。當(dāng)老年人的運(yùn)動(dòng)和日常活動(dòng)能力不足或下降時(shí)，反而會(huì)加重肌萎縮的發(fā)生以及相關(guān)疾病的發(fā)生，比如糖尿病等慢性疾病。肌肉減少癥的嚴(yán)重程度與功能狀態(tài)之間應(yīng)該是存在一定的關(guān)系，從現(xiàn)實(shí)的例子可以看出當(dāng)肌少癥越嚴(yán)重其機(jī)體功能就相對(duì)越低下，甚至出現(xiàn)一定的致殘比例。在老年人群中，過(guò)度依賴和使用輪椅或助行器導(dǎo)致肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。在不同年齡、種族、性別、收入、酒精攝入量、體力活動(dòng)、吸煙以及合并情況等，患肌少癥的比例與嚴(yán)重程度可能值得我們進(jìn)一步探討。所以，在這個(gè)相對(duì)健康的患肌少癥的人群中，肌少癥的嚴(yán)重程度與重要的健康和殘疾都可能存在一定的關(guān)聯(lián)。雖然最簡(jiǎn)單的概念就是骨骼肌的過(guò)度減少會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力以及導(dǎo)致身體機(jī)能喪失，顯然這種預(yù)估相對(duì)簡(jiǎn)單。更重要的是，在晚期肌肉減少癥中肌肉無(wú)力是決定和限制其功能活動(dòng)能力比如養(yǎng)老院中衣食無(wú)憂和日?；顒?dòng)水平的減少通常就是這種狀態(tài)。然而，在較弱的肌肉減少癥中，例如在走動(dòng)者中，骨骼肌纖維的結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系可能更復(fù)雜。在年輕人中，抗阻訓(xùn)練或不活動(dòng)時(shí)看到的肌肉力量和大小的變化并不總是彼此相。此外，阻力運(yùn)動(dòng)可以導(dǎo)致功能的大幅改善，肌肉質(zhì)量變化也會(huì)有適當(dāng)?shù)母纳?，甚至?qiáng)度變化。而肌肉減少癥的發(fā)生同時(shí)也是導(dǎo)致力量喪失的重要影響因素。

三、肌少癥的發(fā)病誘因

在肌少癥的發(fā)病機(jī)制中泛素蛋白酶系統(tǒng)和自噬溶酶體系統(tǒng)是其主要降解途徑?？傮w而言，衰老導(dǎo)致的肌萎縮可以被認(rèn)為是肌肉對(duì)神經(jīng)刺激、生長(zhǎng)激素、雌激素、睪酮、膳食蛋白質(zhì)、身體活動(dòng)、胰島素等的幾種合成代謝刺激的減弱或抵抗。并且可能是由于幾種分解代謝的發(fā)展而導(dǎo)致的如慢性炎癥，比如細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生，腫瘤壞死因子-α[TNF-α]，白細(xì)胞介素-6[IL-6]等。而且這些因素都可能間接導(dǎo)致和加重肌萎縮的發(fā)展，但眾多原因中的任何一個(gè)是否比其他的更重要目前還尚不清楚。如果肌肉減少癥有一個(gè)最重要的原因，那么很可能是隨著年齡的增長(zhǎng)可能會(huì)失去運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)肌肉的輸入刺激。因?yàn)樯窠?jīng)支配是保持肌肉質(zhì)量和力量至關(guān)重要的因素，這種下降很可能是肌肉減少癥的核心。隨著年齡的增長(zhǎng)，神經(jīng)元損失發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)的許多部位，包括初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層，皮質(zhì)下細(xì)胞核，小腦和海馬。然而，在衰老的過(guò)程中神經(jīng)元的丟失程度受到更多限制，并且老年神經(jīng)元可能存在一定的可塑性。但目前所知的體力活動(dòng)，激素水平或遺傳因素在保護(hù)老年人運(yùn)動(dòng)過(guò)程中都起到一定的積極作用。在隨年齡增長(zhǎng)其激素合成代謝水平都有一定的降低，其中作用于肌肉組織中類固醇可能是最相對(duì)比較重要的，研究表明雌激素和睪酮都對(duì)肌肉有重要的合成代謝作用，雖然雌激素的作用也可能通過(guò)轉(zhuǎn)換為睪丸激素而介導(dǎo)的。而在女性中，絕經(jīng)期間雌激素的下降很明確，而且在男性中，睪酮的下降速度和軌跡變化更大。年齡在25至75歲之間，平均血清睪酮水平下降約30%，游離睪酮水平下降高達(dá)50%，而且這種現(xiàn)象隨著年齡的增長(zhǎng)下降仍在繼續(xù)[4]。此外，雌激素和睪酮都可以抑制加速骨骼肌蛋白分解代謝的炎癥細(xì)胞因子如IL-1和IL-6等。表明隨著年齡的增長(zhǎng)，這些激素分泌的減少和喪失可能對(duì)肌肉產(chǎn)生直接和間接加速分解代謝作用。生長(zhǎng)激素在40歲左右開(kāi)始分泌水平出現(xiàn)下降，并在接下的時(shí)間中持續(xù)減少。然而，生長(zhǎng)激素缺乏對(duì)肌肉減少癥也有一定的作用。而且有人發(fā)現(xiàn)在血清瘦素水平、體脂指數(shù)和生長(zhǎng)激素之間存在強(qiáng)烈的反比關(guān)系。

胰島素是肌肉中的主要合成代謝激素之一，隨著人們年齡的增長(zhǎng)，它的作用似乎也在下降。在胰島素抵抗前期，糖尿病與嚴(yán)重的肌肉萎縮有關(guān)，胰島素增加了糖尿病患者的體細(xì)胞質(zhì)量和蛋白質(zhì)含量。胰島素對(duì)肌肉的作用似乎主要是抑制蛋白質(zhì)分解，盡管有研究表明證明胰島素在增加肌肉蛋白質(zhì)合成中起到一定的作用[3]。隨著年齡增長(zhǎng)而在非糖尿病患者中目前尚不清楚胰島素的抗蛋白代謝分解作用的有效程度，但胰島素抵抗肯定會(huì)在肌肉減少癥的發(fā)展中起作用。胰島素抵抗隨著年齡，脂肪量（特別是內(nèi)臟脂肪量）和缺乏身體活動(dòng)而增加。此外，TNF-α通過(guò)解離胰島素受體的異二聚體來(lái)增加胰島素抗性，并且血清TNF-α隨著年齡的增長(zhǎng)和肥胖而增加。由于這些病因，在許多老年人中發(fā)生的胰島素作用的減少可能對(duì)肌肉具有加快分解作用。在大約60歲以后的男性和女性可觀察到體重增加模式類似，老年人體重減輕可能是由許多因素引起的，其中一些因素可能是生物衰老的一部分，但其他因素肯定與疾病有關(guān)。然而，無(wú)論原因如何，瘦體重的減少是這種與年齡相關(guān)的體重減輕的必然結(jié)果。身體活動(dòng)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，特別是在發(fā)達(dá)的國(guó)家，外界的環(huán)境刺激可能是維持其質(zhì)量和功能的最重要的因素。身體活動(dòng)較少的老年人體力和瘦體重較活躍的老年人較少且壽命短，是不是肌肉含量在其中起到部分原因尚不清楚，可能是身體活動(dòng)較少的人在遺傳上被剝奪了足夠的肌肉量，并且身體活動(dòng)和身體成分之間的關(guān) 系不是因果關(guān)系。也許是目前相對(duì)有說(shuō)服力的證據(jù)表明身體活動(dòng)的重要性來(lái)是來(lái)改善運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥的進(jìn)展。在身體任何脂肪水平和年齡水平上，身體健康的男性相對(duì)于心肺功能低下的人擁有更低心血管死亡率，這表明體育活動(dòng)可以影響生存，也可能與體重?zé)o關(guān)。如果通過(guò)適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)計(jì)劃優(yōu)化體重增加可以增加瘦體重而不增加脂肪含量。增加心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的實(shí)質(zhì)可能是退休后久坐不動(dòng)，放任體重增加。我們認(rèn)為，把注意力和資源集中在為60歲以上的成年人開(kāi)展全民力量訓(xùn)練項(xiàng)目上要恰當(dāng)?shù)枚唷ｏ@然，這樣一個(gè)項(xiàng)目同樣是是公共衛(wèi)生和溝通方面的挑戰(zhàn)。但是臥床休息和微重力會(huì)導(dǎo)致肌肉大小和力量大幅下降進(jìn)而引發(fā)廢用性肌萎縮的發(fā)生，即使有足夠的蛋白質(zhì)和能量攝入。蛋白質(zhì)缺乏在肌肉減少癥的發(fā)展中起到更大的作用。絕經(jīng)后婦女當(dāng)飲食建議食用0.8g/kg/d的推薦一般的蛋白質(zhì)時(shí)會(huì)導(dǎo)致體細(xì)胞質(zhì)量和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1顯著下降[5]。明確的是膳食蛋白質(zhì)適度減少會(huì)加重肌肉減少癥的發(fā)展。

四、總結(jié)

肌肉減少癥是人體衰老的正常部分，但如果不加以控制，它可能導(dǎo)致虛弱、殘疾、跌倒和獨(dú)立能力的喪失甚至威脅生命健康。目前發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥有許多致病因素，包括久坐不動(dòng)的生活方式和神經(jīng)、激素、營(yíng)養(yǎng)和免疫等決定因素或其中部分的共同作用。目前采用阻力訓(xùn)練改善肌肉減少癥是有效的改善方式，但面對(duì)老年人和疾病人群風(fēng)險(xiǎn)高且難以實(shí)施。所以，預(yù)防肌肉減少癥的干預(yù)實(shí)施要提前采取行動(dòng)，防患于未然，且注意飲食等多方面綜合作用。采取終生體力活動(dòng)和飲食結(jié)構(gòu)的改善可能是這種疾病最有效的公共衛(wèi)生干預(yù)措施。而我們需要更加深入的了解其具體分子機(jī)制，從而采取更加有效的運(yùn)動(dòng)、藥物以及營(yíng)養(yǎng)等多方面的干預(yù)方式。

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