張少偉 薛志強 溫佳新 王波 初向陽

肺類癌起源于支氣管黏膜下Kulchitsky細(xì)胞，是一種分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全身所有類癌的1/4-1/3，分為典型類癌（typical carcinoid, TC）和不典型類癌（atypical carcinoid, AC）[1,2]。有研究[1,3]表明肺類癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，外科手術(shù)是唯一能夠治愈局限期肺類癌的手段。但是關(guān)于肺類癌的生存率及影響肺類癌術(shù)后遠(yuǎn)期生存因素的研究較少，且不同研究之間有一定爭議[3-6]；本研究旨在探討外科手術(shù)治療肺類癌的療效，并分析影響肺類癌手術(shù)后生存的主要因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集中國人民解放軍總醫(yī)院2000年1月-2017年12月期間收治的肺類癌患者的病歷資料。首先，在電子病歷系統(tǒng)中將上述日期內(nèi)所有患者定為檢索范圍；其次，分析電子病歷系統(tǒng)中肺類癌適用的通用名，并進行檢索；再次，記錄發(fā)病部位為支氣管、肺以或不明確病歷的病案號；最后，復(fù)核上述病歷，排除未進行外科手術(shù)、診斷不明確、發(fā)病部位不是肺或支氣管、復(fù)合型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、數(shù)據(jù)缺失以及拒絕隨訪或未曾進行過隨訪的患者。收集患者年齡、性別、手術(shù)方式、腫瘤分期等信息。

1.2 病理診斷 由兩名經(jīng)驗豐富的病理科專家分別閱片審核并給出診斷。以世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）肺腫瘤分類為標(biāo)準(zhǔn)[7]，將每2 mm2核分裂象小于2個，腫瘤直徑＞5 mm，且無壞死的類癌診斷為TC；將每2 mm2核分裂象介于2個-10個，無壞死或伴有點狀壞死的類癌診斷為AC。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會（The International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）第8版肺癌原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤進行分期。

1.3 隨訪 通過電話、調(diào)查問卷等方法對患者進行隨訪，獲取其生存信息。所有患者均隨訪到死亡或2019年1月31日為止。生存期（overall survival, OS）以月為單位計算。截止到隨訪日期結(jié)束，未出現(xiàn)觀察終點的病例及失訪病例均按刪失數(shù)據(jù)處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計軟件R-3.4.0進行數(shù)據(jù)處理分析。描述性統(tǒng)計中，定量變量用Mean±SD或中位數(shù)表示，用卡方檢驗或Fisher精確檢驗，定性變量用頻數(shù)和百分比表示；使用Kaplan-Meier方法計算生存率并繪制生存曲線，單因素分析采用Log-rank檢驗；使用Cox比例風(fēng)險模型進行多因素分析。本研究中，所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 最終納入98例肺類癌患者行外科手術(shù)治療，其中TC、AC患者分別為41例、57例?？傮w男女比例為1.88:1，中位年齡53.5歲，平均年齡（53.27±13.00）歲；TC較AC平均年齡低，AC更多見于男性，吸煙患者比例更高35例患者無臨床癥狀通過體檢發(fā)現(xiàn)病變；63例有臨床癥狀，其中有13例患者至少出現(xiàn)1次阻塞性肺炎，常見臨床癥狀有咳嗽咳痰（41.84%, 41/98）、痰中帶血或咯血（26.53%,26/98）、胸悶氣促（17.35%, 17/98）、發(fā)熱（9.18%, 9/98）。1例合并異位促腎上腺皮質(zhì)激素分泌（adrenoeorticotropic hormone, ACTH）綜合征，出現(xiàn)胡須增多、色素沉著、下肢水腫等Cushing綜合征表現(xiàn)。

2.2 腫瘤特征 腫物位于右肺上葉、中葉、下葉、中間干支氣管分別11例（11.22%）、8例（8.16%）、22例（22.45%）、7例（7.14%），左肺上葉、下葉分別18例（18.37%）、29例（29.59%），左、右主支氣管分別2例（2.04%）、1例（1.02%）。腫瘤最長徑范圍0.6 cm-7.3 cm，平均3.0 cm，其中3例患者為雙病灶。

2.3 手術(shù)情況 所有納入患者均行外科手術(shù)治療，其中肺葉切除術(shù)60例（61.22%）、聯(lián)合肺葉切除12例（12.24%）、全肺切除術(shù)11例（11.22%）、支氣管袖式切除術(shù)3例（3.06%）、肺段2例（2.04%）、楔形切除10例（10.20%）。90例（91.84%）行淋巴結(jié)清掃或采樣手術(shù)。本組無術(shù)中死亡病例，術(shù)后2個月內(nèi)死亡2例，均為患不典型肺類癌的高齡男性（73歲、76歲），術(shù)式分別為左上肺楔形切除術(shù)、左上肺葉切除術(shù)。21例（21.43%）患者術(shù)后或術(shù)前曾行化療。

2.4 腫瘤分期 I期65例（66.32%），II期26例（26.53%），III期7例（7.14%）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共14例（14.29%），其中N1期7例，N2期7例。脈管癌栓9例，切緣陽性3例。AC相較于TC，更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（11/57 vs 3/41，P=0.143，F(xiàn)isher精確檢驗），更傾向于出現(xiàn)脈管癌栓（8/57 vs 1/41，P=0.075，F(xiàn)isher精確檢驗）。

2.5 隨訪及生存情況 中位隨訪時間為54（1-216）個月，中位生存期未達到。本組98例患者中，死亡19例，有2例于術(shù)后2個月內(nèi)死亡，除上述2例外，死亡患者中位生存期24（12-98）個月。98例肺類癌手術(shù)患者的1年、5年及10年總體生存率分別為96.9%、80.0%及73.6%（圖1）。其中AC患者57例，1年、5年及10年總體生存率分別為94.6%、65.3%及60.6%。TC 41例，死亡1例，發(fā)生在術(shù)后98個月，其1年、5年及10年總體生存率分別為100.0%、100.0%及90.9%（圖2）。

2.6 預(yù)后因素分析 分別以性別、年齡、是否吸煙、病理亞型、手術(shù)方式、淋巴結(jié)處理方式、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、腫瘤分期及化療等因素進行分組，比較各組患者的生存差異，進行單因素統(tǒng)計分析，并進行Log-rank檢驗，結(jié)果提示病理亞型、年齡、吸煙、腫瘤分期、T分期與預(yù)后相關(guān)，生存差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2。將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的變量：年齡、吸煙史、病理亞型、腫瘤分期（T分期由于與腫瘤分期存在共線性，故未納入多因素模型），納入Cox回歸模型進行多因素分析，結(jié)果顯示：年齡、腫瘤分期是影響預(yù)后的獨立因素，年齡大、腫瘤分期晚的患者，預(yù)后較差，詳見表3。

3 討論

類癌是一種少見的、生長緩慢的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可發(fā)生于胃腸道、肺、胰腺、胸腺等多種器官[8]。肺類癌發(fā)病率由1973年的0.3/10萬上升至2004年的1.35/10萬，其占全身類癌的構(gòu)成比也在上升并穩(wěn)定在25%-30%，呼吸系統(tǒng)是最常發(fā)生類癌的部位之一[1,2,8]。多數(shù)研究認(rèn)為，類癌占肺原發(fā)惡性腫瘤的構(gòu)成比為1%-2%[3,8]。

圖 1 98例肺類癌患者的總體生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier curves for 98 patients with bronchopulmonary carcinoid

圖 2 典型類癌與不典型類癌患者生存曲線比較Fig 2 Kaplan-Meier curves for bronchopulmonary carcinoid according to pathological subtype

表 1 98例肺類癌患者的一般資料Tab 1 Demographics of 98 patients with bronchopulmonary carcinoid

目前認(rèn)為，外科手術(shù)是唯一能夠治愈局限期肺類癌的治療手段。標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式同非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）一樣，在滿足完全切除的前提下，采取解剖性肺葉/肺段切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)，局限于主支氣管的腫瘤優(yōu)先考慮袖式切除手術(shù)，肺功能受限的患者，可采取姑息性手術(shù)[3,9]。N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是手術(shù)的絕對禁忌證[10]。近年來，有許多學(xué)者在探索肺類癌的最佳切除范圍，多關(guān)注肺葉切除與亞肺葉切除的生存差異，另有學(xué)者[11-13]研究了切緣與預(yù)后的關(guān)系，認(rèn)為距切緣不足1 cm的AC預(yù)后較差，且亞肺葉切除是AC局部復(fù)發(fā)的獨立危險因素。本研究比較了肺葉切除（含袖式切除）、亞肺葉切除、聯(lián)合肺葉（含全肺）切除等不同切除范圍患者的生存數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示不同亞組之間OS無統(tǒng)計學(xué)差異。這與Furqan等[14]的結(jié)果相一致，提示我們，在術(shù)前能確診肺類癌的前提下，由于術(shù)式對遠(yuǎn)期預(yù)后無明顯差異，而亞肺葉切除或袖式切除可保留更多肺功能，值得考慮更多地應(yīng)用于肺類癌患者。但是，包括支氣管鏡活檢在內(nèi)的術(shù)前活檢與術(shù)中冰凍均難以明確診斷肺類癌[15,16]。也就是說，保留更多肺功能的手術(shù)方式更有針對性地應(yīng)用于肺類癌患者還存在一定困難。

本研究中，AC相較于TC，更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.143），也更傾向于出現(xiàn)脈管癌栓（P=0.075），但均無統(tǒng)計學(xué)差異。其中，AC更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與AC侵襲性較強有關(guān)，文獻[17]已有報道；而脈管癌栓情況由于回顧性研究及病例數(shù)的限制，需要進一步研究去證實。值得注意的是，本組圍手術(shù)期死亡2例，術(shù)中、術(shù)后并未出現(xiàn)大量出血，而有血流動力學(xué)不穩(wěn)定的表現(xiàn)，這可能與腫瘤短期內(nèi)釋放大量血清素、組胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)而引起血流動力學(xué)異常有一定關(guān)系。對于大型手術(shù)，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會（European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS）建議圍手術(shù)期使用奧曲肽預(yù)防類癌危象的發(fā)生[1]。但是，也有學(xué)者認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用生長抑素類藥物不能阻止類癌危象的發(fā)生，并主張需要進一步的研究來闡明生長抑素類藥物預(yù)防類癌危象發(fā)生的機制[18,19]。Cordon等[20]進行的一項前瞻性研究表明，盡管應(yīng)用了奧曲肽，仍有35%的患者術(shù)中會出現(xiàn)類癌危象，提示我們：一方面，生長抑素類藥物可能并不能阻止類癌危象的發(fā)生，另一方面，需要警惕術(shù)中發(fā)生類癌危象。

表 2 肺類癌患者預(yù)后的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of prognosis for 98 patients with bronchopulmonary carcinoid

肺類癌對傳統(tǒng)化療藥物并不敏感，有研究[10]總結(jié)了幾個肺類癌化療的研究，雖然不同研究的結(jié)果有一定差異，但樣本量較大的兩項研究均提示：相比于定期隨訪，化療并沒有提高TC/AC患者的無進展生存期和OS。一般來說，化療可使肺類癌患者獲得不高于30%的總體緩解率，目前多推薦化療用于其他治療失敗的進展期AC[1,7]。本研究中，化療與未化療者在總體生存期上并無顯著差異，結(jié)果與已有報道一致[14,21,22]。此外，值得關(guān)注的是，2016年2月美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)依維莫司用于失去手術(shù)機會晚期肺類癌的治療[3]。

表 3 肺類癌患者預(yù)后多因素Cox風(fēng)險比例模型分析Tab 3 Multivariate Cox proportional hazards model analysis of prognosis for lung carcinoid

肺類癌的預(yù)后明顯好于其他病理類型的肺癌，TC的預(yù)后又好于AC。不同研究的生存數(shù)據(jù)差異較大，TC和AC的術(shù)后5年生存率分別達90%-97%、44%-89%，10年生存率分別達56%-89.9%、47%-62%[3-6]；影響肺類癌預(yù)后的因素很多，包括病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67指數(shù)、年齡、SUVmax值等，多數(shù)研究認(rèn)為病理亞型及TNM分期是預(yù)后的影響因素[4,5,23-25]。另外，諸如淋巴結(jié)受累等因素是否是影響預(yù)后的獨立危險因素，不同研究結(jié)論之間并不一致[5,17,26]，這可能與樣本量大小、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、病理亞型構(gòu)成等有關(guān)。本研究中，單因素生存分析提示年齡、吸煙史、病理亞型、腫瘤分期、T分期為有統(tǒng)計學(xué)差異的預(yù)后影響因素，經(jīng)Cox模型多因素分析提示年齡、腫瘤分期是影響預(yù)后的獨立因素。Ki-67指數(shù)由于缺失值較多，且與病理亞型一致度較高，考慮存在多重共線性，未納入預(yù)后因素分析，關(guān)于其與預(yù)后的關(guān)系，不同研究的結(jié)論并不一致，有學(xué)者根據(jù)病理分化程度和Ki-67指數(shù)將肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為高分化且Ki-67指數(shù)不大于20%組（A）、高分化而Ki-67指數(shù)大于20%組（B）、低分化組（C），結(jié)果顯示B組的2年及5年無病生存率低于A組且有統(tǒng)計學(xué)意義，而與C組表現(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)差異[23,27,28]，筆者認(rèn)為，確定其與預(yù)后關(guān)系可能需要更大病例樣本的研究。

評價肺類癌的預(yù)后以及治療的獲益情況，筆者認(rèn)為還需要關(guān)注疾病的自然病程。治療的目的在于延長生存、改善生活質(zhì)量，臨床工作中，我們不僅要告知患者接受具體治療措施后的獲益情況，也要告知患者不接受此治療的自然病程，但目前類似研究較少。Raz等[13]基于監(jiān)測-流行病學(xué)及預(yù)后（Surveillance, Epidemiology, and End Results,SEER）數(shù)據(jù)庫進行了一項回顧性研究，比較了TC手術(shù)治療與非手術(shù)治療的生存情況，納入的4,111例患者中，結(jié)果顯示亞肺葉切除、肺葉切除的5年疾病特異性生存率（disease-specific survival, DSS）分別為98%、97%，另有306例患者未進行任何治療，其5年DSS仍達88%，提示對于有高手術(shù)風(fēng)險的患者，非手術(shù)治療不失為一種選擇。

一般認(rèn)為肺類癌術(shù)后每年至少復(fù)查一次。如果未進行R0切除、分期較晚或以治療為目的，隨訪間隔及檢查項目宜進行個體化評估[1]。由于淋巴結(jié)陰性的TC患者預(yù)后很好且復(fù)發(fā)率極低，有學(xué)者主張術(shù)后隨訪可僅針對性地對淋巴結(jié)陽性和AC患者常規(guī)進行[29]。Marciello等[30]對AC患者進行了分析后認(rèn)為，對于R0切除的AC患者，腫瘤復(fù)發(fā)多發(fā)生于術(shù)后5年內(nèi)，淋巴結(jié)受累是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素，需重點關(guān)注支氣管、縱隔淋巴結(jié)、肝臟及骨骼可能發(fā)生的轉(zhuǎn)移。我們通過隨訪發(fā)現(xiàn)，本組患者術(shù)后死亡均發(fā)生在100個月內(nèi)，尤其是AC患者，提示術(shù)后8年內(nèi)定期復(fù)查有助于及時發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

總之，外科手術(shù)是治療肺類癌的重要方法，行外科手術(shù)治療的肺類癌患者總體預(yù)后較好。年齡、腫瘤分期是影響肺類癌術(shù)后遠(yuǎn)期生存的獨立危險因素。