劉鳳輝 徐軍發(fā) 黃文婷 鄭碧英 張俊愛 龍發(fā)

1廣東醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所,東莞523808;2中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院呼吸內(nèi)科518106

支氣管哮喘 (哮喘)是常見的慢性呼吸道疾病,分為輕、中、重度三期；經(jīng)吸入大劑量糖皮質(zhì)激素和長效β2 受體激動劑治療,仍未能控制良好的稱為重度哮喘[1]。重度哮喘患者約占全部哮喘人數(shù)的5%～10%,消耗了大量的醫(yī)療資源,給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。重度哮喘已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題[4]。

支氣管熱成形術(shù) (bronchial thermoplasty,BT)是近年出現(xiàn)的重度哮喘的非藥物治療技術(shù),借助支氣管鏡進(jìn)入支氣管腔內(nèi)相應(yīng)部位進(jìn)行射頻消融,產(chǎn)生生物熱作用于氣道平滑肌 (airway smooth muscle,ASM),能有效減少ASM,從而達(dá)到治療作用[5]。國外多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了BT 治療哮喘的有效性與安全性[6-8]。2010年4月,美國食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)BT 用于治療18歲以上、經(jīng)常規(guī)量吸入性糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑控制不佳的重度哮喘患者。2014 年BT 在我國獲批應(yīng)用于臨床。本文報(bào)道中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院30例進(jìn)行2次BT 治療的重度哮喘患者有效性及安全性的初步觀察結(jié)果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年11月至2018年9月在中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院就診的重度哮喘患者30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲的規(guī)范使用中、高劑量吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑治療后仍控制不佳的哮喘患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已知對支氣管鏡操作過程中需用的藥物(如利多卡因、阿托品和苯環(huán)類等)過敏；(2)體內(nèi)有埋入式起搏器或其他植入裝置；(3)急性呼吸道感染；(4)近2周內(nèi)有過哮喘急性發(fā)作或需要調(diào)整全身激素用量；(5)進(jìn)行操作前不能停止應(yīng)用抗凝藥物或抗血小板藥物,有血友病等出血性疾病的患者；(6)吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)＜65%；(7)其他呼吸系統(tǒng)疾病,包括肺氣腫、上氣道機(jī)械性阻塞、囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張、未控制的阻塞性睡眠呼吸暫停；(8)病情危重,試驗(yàn)期間可能出現(xiàn)生命危險(xiǎn)者等。本研究經(jīng)中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院科研審查倫理委員會批準(zhǔn) (審批文號：GKDSY-LL-XJS-2018003),所有患者均同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 分組 本次結(jié)果均為每次術(shù)前收集的標(biāo)本以及數(shù)據(jù),共分為3組,第1次手術(shù)前數(shù)據(jù)為治療前(prior treatment,PT)組、第2次手術(shù)前數(shù)據(jù)為第1 次治療后 (after the first treatment,AFT)組,第3 次手術(shù)前數(shù)據(jù)則為第2 次治療后 (after the second treatment,AST)組。

1.3 BT 手術(shù)過程 手術(shù)分3次進(jìn)行,每次手術(shù)間隔3 周,分別為第1 次 (右肺下葉)、第2 次(左肺下葉)及第3次(雙肺上葉)；手術(shù)設(shè)備主要包括Alair 支氣管熱成形系統(tǒng) (美國Boston Scientific Corporation 公司),支氣管鏡 (日本奧林巴斯公司)。支氣管鏡經(jīng)患者口腔喉罩到達(dá)選定肺葉最遠(yuǎn)端支氣管,在支氣管鏡直視下,伸出導(dǎo)熱管與氣壁接觸,釋放射頻對氣壁進(jìn)行灼燒,按順序由遠(yuǎn)及近逐個(gè)處理各氣道,連續(xù)而不重復(fù)。每次術(shù)前3 d、手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后第1 天口服潑尼松(40 mg,1次/d),術(shù)前1 d及術(shù)后3 d口服莫西沙星(400 mg,1次/d)預(yù)防感染,原哮喘維持藥物不變。

1.4 術(shù)后癥狀、不良事件及藥物使用隨訪 記錄每次治療后3周內(nèi)出現(xiàn)的不良事件。收集患者重度哮喘急性發(fā)作次數(shù)及癥狀評分[包括哮喘生活質(zhì)量問卷 (asthma quality of life questionnaire,AQLQ)以及哮喘控制問卷 (asthma control questionnaire,ACQ)]、患者藥物治療情況、無癥狀天數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Graphpad Prism 5.0統(tǒng)計(jì)軟件,正態(tài)分布的資料采用±s表示；組間比較采用t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2017年11月至2018年9月中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院經(jīng)BT 治療的重度哮喘患者30例,診斷均符合2016年版中華醫(yī)學(xué)會制訂 《支氣管哮喘防治指南 (2016年版)》中的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。其中男55例,女45例；年齡(50.1±9.6)歲,年齡范圍為35～71歲。

2.2 治療前后外周血炎癥細(xì)胞的組間比較 AFT組相對于PT 組外周血白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞比值和嗜酸粒細(xì)胞比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AST 組與PT 組比較,白細(xì)胞數(shù)顯著下降(t=3.135,P＜0.01),中性粒細(xì)胞比值顯著下降(t=3.041,P＜0.01)；淋巴細(xì)胞比值明顯升高(t=2.20,P＜0.05),嗜酸粒細(xì)胞比值明顯升高(t=2.172,P＜0.05),見圖1。

2.3 治療前后哮喘評分及肺功能情況比較 AFT組相對于PT 組AQLQ (t=10.23,P＜0.01)顯著改善,ACQ 評分顯著改善 (t=12.31,P＜0.01)；FVC、FEV1、FEV1/FVC 和PEF 無明顯變化。AST 組相對于PT 組AQLQ (t=15.80,P＜0.01)顯著改善,ACQ 評分顯著改善 (t=14.30,P＜0.01)；FEV1明顯增加(t=7.96,P＜0.01),FVC、FEV1/FVC 和PEF 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖2。

2.4 炎癥細(xì)胞與肺功能相關(guān)性分析 表1是對中性粒細(xì)胞比值、嗜酸粒細(xì)胞比值與肺功能指標(biāo)FVC、FEV1和PEF 的相關(guān)性分析；AFT 組中性粒細(xì)胞比值與FEV1、PEF 呈正相關(guān) (r=0.391 3、0.373 4,P值均＜0.05)。但未發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞與肺功能FVC、FEV1和PEF相關(guān)。

圖1 治療前后外周血炎癥細(xì)胞比較 A：治療前后外周血白細(xì)胞數(shù)比較；B：治療前后外周血中性粒細(xì)胞比值比較；C：治療前后淋巴細(xì)胞比值比較；D：治療前后嗜酸粒細(xì)胞比值比較

圖2 治療前后哮喘評分及肺功能比較 A：治療前后AQLQ 評分比較；B：治療前后ACQ 評分比較；C：治療前后FVC比較；D：治療前后FEV 1 比較；E：治療前后FEV 1/FVC比較；F：治療前后PEF比較

2.5 AQLQ 評分與FVC、FEV1和PEF相關(guān)性分析 未發(fā)現(xiàn)AQLQ 評分與肺功能FVC、FEV1和PEF之間存在明顯的相關(guān)性,見表2。

3 討論

對于哮喘的治療盡管現(xiàn)在出現(xiàn)一些新的治療藥物,如抗IgE 單克隆抗體、抗IL-5單抗等免疫治療藥物,仍有5%～10%的哮喘患者未能得到很好的控制,哮喘反復(fù)發(fā)作會導(dǎo)致ASM 在炎癥刺激下增生、肥大、收縮力增強(qiáng),ASM 的痙攣導(dǎo)致氣道狹窄、氣流受限加重以及氣道重塑等。ASM 增生越嚴(yán)重,哮喘則越嚴(yán)重,兩者呈明顯正相關(guān)[10-11]?？梢?ASM 在重度哮喘中起重要作用,研究發(fā)現(xiàn),ASM 缺失不會導(dǎo)致生理功能缺陷,推測ASM 在哮喘中主要起病理性作用[12]；故有學(xué)者提出將ASM 進(jìn)行去除,因此針對ASM 的靶向治療成為重度哮喘的研究熱點(diǎn)[12]。

本文報(bào)道30例重度哮喘患者經(jīng)BT 治療前后的近期療效觀察,相對于AFT 組,AST 組患者外周血白細(xì)胞數(shù)與中性粒細(xì)胞比值顯著下降 (P＜0.01),說明經(jīng)BT 治療后患者體內(nèi)炎癥減輕；而外周血淋巴細(xì)胞比值和嗜酸粒細(xì)胞比值上升(P＜0.05),應(yīng)結(jié)合氣道炎癥情況進(jìn)行分析；目前尚未有對經(jīng)BT 治療前后外周血淋巴細(xì)胞與嗜酸粒細(xì)胞比值的比較進(jìn)行報(bào)道。經(jīng)BT 治療后中性粒細(xì)胞的下降、淋巴細(xì)胞與嗜酸粒細(xì)胞的上升可能與報(bào)道[13]的4 種不同的哮喘炎癥表型：嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞型、混合型、少細(xì)胞型有關(guān),應(yīng)結(jié)合不同支氣管炎癥表型以及氣道炎癥情況進(jìn)行分析,目前國內(nèi)外尚未對BT 術(shù)后氣道炎癥的近期與長期情況進(jìn)行報(bào)道,對氣道炎癥的分析更有利于深入研究BT 改善哮喘的機(jī)制。AFT、AST 組與PT 相比,AQLQ 評分顯著上升、ACQ 評分顯著下降 (P＜0.001),與Cox 等[14]報(bào)道一致；AST 組相對于AFT 組,FEV1明顯升高 (P＜0.05),與Cox等[14]報(bào)道一致,FVC、FEV1/FVC及PEF均有改善,但差異不明顯。本文對中性粒細(xì)胞比值、嗜酸粒細(xì)胞比值以及AQLQ 評分與FVC、FEV1、PEF進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)只有經(jīng)過BT 治療的AFT組中性粒細(xì)胞比值與FEV1、PEF呈正相關(guān) (r=0.391 3、0.373 4,P值均＜0.05),其他的沒有很明顯的相關(guān)性。

目前多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了BT 可以作為重度哮喘藥物治療之外的有力補(bǔ)充,可以增加哮喘無癥狀天數(shù),減少哮喘的發(fā)作頻率,減少哮喘藥物的使用,提高患者的生活質(zhì)量,可維持5年以上的穩(wěn)定效果[15]。BT 術(shù)后會有短期的加重癥狀,例如咳嗽、咳痰、肺不張以及頭痛等,一般7 d內(nèi)會明顯緩解,尚未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期的并發(fā)癥。目前對BT 術(shù)后最長隨訪為5年,且不能排除主觀對結(jié)果的影響,所以對BT 結(jié)果的評估需謹(jǐn)慎分析[16]。目前仍需更長期的隨訪結(jié)果、大樣本且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲試驗(yàn)以及臨床患者的登記研究來驗(yàn)證BT 的療效與安全性以及對氣道局部炎癥情況進(jìn)行研究以明確BT改善哮喘的機(jī)制。

表1 治療前后中性粒細(xì)胞比值、嗜酸粒細(xì)胞比值與FVC、FEV1 和PEF相關(guān)性分析

表2 治療前后AQLQ 評分與FVC、FEV 1 和PEF相關(guān)性分析

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突