孫愛軍 葛均波 姜 紅 鄒云增 徐 磊 范 凡 王 聰 崔曉通 張 磊 王 鵬

1 立項(xiàng)背景

心力衰竭(簡稱心衰)是指由于心臟的收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙癥候群。心衰并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是心臟疾病發(fā)展的終末階段。冠狀動脈性心臟病(簡稱冠心病)是心衰的最常見病因，其中心肌梗死后心衰是臨床心衰的最常見類型。國外流行病學(xué)數(shù)據(jù)急性冠狀動脈綜合征(ACS)全球注冊研究(GRACE)顯示，ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者和非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者入院后，分別有10.4%和7.3%的患者發(fā)展至心衰。心衰患者平均5年病死率高于50%。

以往在“血流動力學(xué)”“神經(jīng)內(nèi)分泌”“炎癥免疫”等經(jīng)典學(xué)術(shù)理論指導(dǎo)下的心衰治療，雖然在相當(dāng)程度上改善了患者的生命質(zhì)量，但由于不能解決心肌能量供給不足的問題，已經(jīng)進(jìn)入了發(fā)展瓶頸。

能量代謝紊亂是心血管疾病進(jìn)展的重要機(jī)制之一，作為體內(nèi)耗能排名前列的器官，心臟每天需要消耗6 kg ATP，而線粒體占到心肌細(xì)胞體積的1/3。心衰發(fā)展過程中，線粒體能量代謝穩(wěn)態(tài)被打破，導(dǎo)致心肌細(xì)胞活性氧簇(ROS)增加、線粒體結(jié)構(gòu)損傷、能量耗竭等。近年來，“能量耗竭學(xué)說”成為國際心衰研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題，學(xué)術(shù)界將衰竭的心肌比喻為一臺“缺乏燃料的引擎”，彰顯了線粒體能量代謝在心衰治療中的關(guān)鍵作用。

項(xiàng)目組以線粒體代謝為切入點(diǎn)，在國際率先開展心衰代謝相關(guān)研究，揭示了離子通道基因突變可通過導(dǎo)致線粒體功能障礙而直接損傷心肌細(xì)胞的新機(jī)制，并完成臨床轉(zhuǎn)化，顯著提高了致病基因檢出率。進(jìn)一步闡明了線粒體內(nèi)關(guān)鍵代謝分子和事件鏈，揭示了毛殼素作為心衰治療新藥物的潛力，并積極進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化；同時(shí)，從代謝角度提出改善心衰療效的新方法，并以線粒體關(guān)鍵代謝酶為診療標(biāo)志物指導(dǎo)臨床冠狀動脈慢性完全閉塞病變(CTO)介入治療，提高了CTO血運(yùn)重建策略抉擇的精準(zhǔn)度。

2 項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)

本項(xiàng)目在全國范圍建立慢性心衰注冊管理系統(tǒng)，在上海市開展大規(guī)模、長期社區(qū)隊(duì)列研究，通過對心衰數(shù)據(jù)庫的挖掘，發(fā)現(xiàn)一系列代謝異常相關(guān)的預(yù)警因子，提出代謝異常與心衰發(fā)生、發(fā)展，以及修復(fù)的三大問題：①代謝障礙是心衰發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但內(nèi)外源性刺激，尤其是遺傳性致病基因等是如何與之交互作用？②臨床心衰患者代謝呈現(xiàn)何種特征，與代謝緊密相關(guān)的線粒體關(guān)鍵代謝酶，又是通過何種途徑參與心衰發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程？③針對心衰的修復(fù)治療，如何通過干預(yù)能量代謝環(huán)節(jié)改善心肌代謝微環(huán)境？項(xiàng)目組圍繞這些問題，開展了系統(tǒng)、深入的基礎(chǔ)與臨床研究，取得了一系列創(chuàng)新性成果，豐富了遺傳性心衰和獲得性心衰發(fā)病機(jī)制與防治的理論，建立了以“線粒體代謝”為核心的心衰防治體系。

2.1 首次證實(shí)鈉離子通道基因突變可導(dǎo)致心肌線粒體功能障礙 遺傳性心衰在臨床上常會呈現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，項(xiàng)目組在國內(nèi)較早建立了大規(guī)模的遺傳性心衰患者臨床標(biāo)本數(shù)據(jù)庫，對其中20多個(gè)心衰家系進(jìn)行測序分析，發(fā)現(xiàn)了該型心衰相關(guān)的新基因與已知基因的新突變位點(diǎn)，尤為關(guān)鍵的是離子通道基因突變(圖1)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，離子通道基因突變通過心律失常引發(fā)血流動力學(xué)障礙，導(dǎo)致心衰。而項(xiàng)目組運(yùn)用單細(xì)胞功能檢測等方法對其中1個(gè)新突變——心臟鈉通道基因(SCN5A)A1180V進(jìn)行功能解析，發(fā)現(xiàn)該突變可引起肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣超載，進(jìn)而損傷線粒體功能、誘發(fā)心功能損害，從而提出“離子通道基因突變可通過導(dǎo)致線粒體功能障礙直接損傷心肌細(xì)胞”的新觀點(diǎn)，改變了以往臨床上僅對癥處理心律失常的治療局限。

2.2 提出“通過維護(hù)線粒體功能保護(hù)心肌延緩心衰”的理念 項(xiàng)目組證實(shí)，H3K9組蛋白甲基酶SUV39H能夠通過與HP1γ結(jié)合，升高乙酰化修飾相關(guān)酶(SIRT1)啟動子區(qū)域H3K9三甲基化水平，進(jìn)而降低SIRT1表達(dá)，加重心肌梗死損傷，首次揭示SIRT1保護(hù)心肌的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控心衰線粒體代謝的潛在藥物——毛殼素；通過蛋白質(zhì)組技術(shù)從心肌梗死后心衰大鼠心肌中篩選出一批線粒體差異表達(dá)蛋白質(zhì)，其中表達(dá)差異尤為顯著的是乙醛脫氫酶2(ALDH2)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ALDH2能維護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)功能的穩(wěn)定，當(dāng)它下調(diào)或缺失時(shí)會引起線粒體功能受損，通過單磷酸腺苷(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)、受體相互作用蛋白3(RIP3)等途徑，導(dǎo)致心肌細(xì)胞自噬、凋亡和程序性壞死，引發(fā)并加重心衰?；诎l(fā)現(xiàn)ALDH2能通過維護(hù)線粒體代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮心臟保護(hù)作用，提出“ALDH2是心衰線粒體代謝的內(nèi)源性防御屏障”的新概念，并闡明了ALDH2可通過“維護(hù)心肌細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)、能量代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮心肌保護(hù)作用”的新機(jī)制。

A 病例028 B 病例052 C 病例090 D 病例007 LV 左心房 LA 左心室 RV 右心房 RA 右心室圖1 離子通道基因突變直接損傷心肌的病例(來源于項(xiàng)目組數(shù)據(jù))

2.3 率先建立基于線粒體代謝的心衰風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和干預(yù)體系 項(xiàng)目組首次闡明了線粒體關(guān)鍵酶缺失參與支架術(shù)后再狹窄并削弱側(cè)支循環(huán)形成，從而加重心衰，發(fā)現(xiàn)ALDH2基因型、糖尿病史和病變血管長度等均為易發(fā)再狹窄的預(yù)測指標(biāo)，為冠狀動脈介入術(shù)后再狹窄提供了便捷、可行的預(yù)測手段，目前已用于指導(dǎo)臨床冠狀動脈血運(yùn)重建策略的選擇；率先建立“基于代謝標(biāo)志物的臨床心衰風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測”和“針對心衰線粒體代謝的靶向調(diào)節(jié)”干預(yù)體系，實(shí)現(xiàn)了對心衰的一級預(yù)防。成果被編入《中國心力衰竭防治現(xiàn)狀藍(lán)皮書2015》。

3 具體成果

項(xiàng)目成果發(fā)表論文20篇，其中包括國際著名期刊NatureCommunications，以及心血管領(lǐng)域權(quán)威刊物JournaloftheAmericanCollegeofCardiology、JournalofMolecularandCellularCardiology和Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology等，總影響因子106.772，被國際頂尖期刊Science等引用395次。項(xiàng)目組研究成果近5年應(yīng)邀在2014—2017年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)年會、2016年美國心臟協(xié)會(AHA)會議、2013年AHA基礎(chǔ)研究分會(BCVS)、2018年美國心臟病學(xué)會(ACC)年會等國際重大會議做專題報(bào)告80余次，特邀報(bào)告14人次。在國內(nèi)的中國心臟病大會、東方心臟病學(xué)會議、長城國際心臟病學(xué)會議等作特邀報(bào)告300余次。在國內(nèi)較早開設(shè)高危遺傳性心血管病?？崎T診和心衰隨訪專病門診；基于代謝標(biāo)志物為參考的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，尤其是針對某些嚴(yán)重冠心病患者的血運(yùn)重建選擇策略，用于指導(dǎo)臨床CTO血運(yùn)重建策略選擇。

4 項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)簡介

葛均波院士研究團(tuán)隊(duì)(圖2)所在的上海市心血管病研究所、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，是心血管專業(yè)首個(gè)國家重點(diǎn)學(xué)科、“211工程”重點(diǎn)學(xué)科、國家“985”工程建設(shè)科技創(chuàng)新平臺牽頭學(xué)科、國家臨床重點(diǎn)?？?，是衛(wèi)生部心肌疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，以及“心血管介入治療技術(shù)與器械”教育部工程研究中心、中國心力衰竭學(xué)院所在單位，是上海市“重中之重”心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)中心?？剖议L期致力于心血管疾病的發(fā)生機(jī)制、早期預(yù)警和防治的研究，積極推動成果轉(zhuǎn)化，重點(diǎn)開展了動脈粥樣硬化、心衰等研究，與多個(gè)國外著名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)建立了密切的合作關(guān)系。研究成果先后獲得國家和省部級各類科技獎(jiǎng)勵(lì)20余項(xiàng)，包括國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、國家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、高等學(xué)?？茖W(xué)研究優(yōu)秀成果獎(jiǎng)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)1項(xiàng)、教育部科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)3項(xiàng)、上海市技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)等。已連續(xù)成功舉辦12屆“東方心臟病學(xué)會議”，為國內(nèi)外心血管領(lǐng)域?qū)W術(shù)交流提供了良好的平臺。科室現(xiàn)擁有中國科學(xué)院院士1名、中國工程院院士1名、教授16名、其他高級職稱人員22名、主治醫(yī)師和助理研究員48名、主管技師6名，其中國家千人計(jì)劃特聘教授1名、長江學(xué)者2名(特聘教授1名、青年學(xué)者1名)、國家杰出青年基金獲得者2名、國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者1名、復(fù)旦大學(xué)特聘講座教授1名、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才2名、上海市科技精英2名、上海市青年科技英才2名、上海市曙光計(jì)劃人才3名、上海市科技啟明星人才3名、上海市浦江人才2名、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人3名。

圖2 葛均波院士研究團(tuán)隊(duì)