許子宜 邢鐠元 馬迪 朱以香 應建明 李峻嶺

肺癌是我國乃至全世界死亡率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的比例接近85%[1]，其中約1/3的NSCLC患者在首次確診時為局部晚期腫瘤（IIIa期/IIIb期），雖然潛在可治愈機會，但仍有60%以上的患者出現(xiàn)復發(fā)/轉(zhuǎn)移以致死亡[2]。不同于早期I期/II期NSCLC患者有較高的手術治愈率，III期患者在術后仍有復發(fā)和死亡風險[3]。臨床可切除IIIa/N2期NSCLC的治療應該是多學科治療，兩種治療方式的聯(lián)合包括化療聯(lián)合手術或放療，三種治療方式的聯(lián)合指化療聯(lián)合放療和手術，最合理的選擇還在探索中。化療聯(lián)合手術的療效是否優(yōu)于化療聯(lián)合放療，三種治療方式聯(lián)合的療效是否優(yōu)于化療聯(lián)合手術或放療，最終的選擇應包含方案對患者生存、生活質(zhì)量的影響，以及手術方式、化療方案等可行性和安全性的考慮。

1 手術方式

手術切除在部分IIIa/N2期患者的多學科綜合治療方案中都是一個重要治療方法。手術是否能完全切除病灶，對于病人整體預后而言都是重要的參數(shù)，因此，同側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC預后和治療因淋巴結(jié)侵襲性不同而有很大差異，目前根據(jù)是否可切除將IIIa/N2期NSCLC分為三類[4]，一類是明確可根治性切除，一類是有潛在切除的可能性，這類患者有不完全切除的風險，還有一類患者明確不可切除。對于明確可切除N2期NSCLC患者，標準治療為手術切除，術后輔助化療或化療加放療；不可切除N2期的標準治療為同步放化療，同時，免疫治療用于不可切除N2期NSCLC中同步放化療后改善生存的作用也得到了更多關注。不完全切除的姑息性手術對于改善生存無益，并且手術完成質(zhì)量、淋巴結(jié)的清掃均會影響預后[5]。隨著TNM分期的更新修改，N2期NSCLC人群中的預后差別較大，微小的N2淋巴結(jié)與淋巴結(jié)旁浸潤的患者有截然不同的預后[6]。Betticher等[7]進行的一項II期臨床研究對病理證實N2期NSCLC患者進行多西他賽-順鉑誘導化療后手術切除，發(fā)現(xiàn)化療后分期持續(xù)為ypN2的患者與化療后分期降級的患者進行手術切除預后明顯不同，從而推薦手術只適用于后者。相反，有研究[4,8]認為化療后持續(xù)為N2期的患者較化療后降級為N0或N1的患者而言5年生存率并無明顯差異，二者均可在化療后的完全切除手術中獲益。Massard等[6]發(fā)表的綜述認為在IIIa/N2期NSCLC患者的多學科綜合治療中，根治性切除加淋巴結(jié)清掃術的治療是合理的，即使對于持續(xù)N2期患者，新輔助化療后的根治性手術切除同樣是必要的，并且盡早手術獲益更大。

2 綜合治療

手術聯(lián)合放化療的治療方案是否優(yōu)于化療聯(lián)合放療，或化療聯(lián)合手術的治療模式，是多項III期臨床試驗所探討的重點。2008年ANITA試驗在術后化療對比安慰劑的基礎上加入術后化療（PORT）對生存影響的研究，發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合長春瑞濱加順鉑化療組，pN2期患者術后PORT聯(lián)合化療比單獨術后化療獲得更長的中位生存（47.4個月vs23.8個月）和更高的5年存活率（47.4%vs34%），表明術后放療聯(lián)合化療pN2期NSCLC的獲益較其他病理分期更明顯[9]。

2015年在Lancet雜志上發(fā)表的一項前瞻性研究對比了誘導化療后進行加速放療及手術組與誘導化療后手術組的效果[10]，研究采用了無事件生存期（event-free survival, EFS）為主要生存終點。有研究者認為，在NSCLC患者化療的研究中，EFS可作為總生存期（overall survival, OS）的替代終點，而在局部晚期肺癌的化療與放療研究中可作為無進展生存期（progression-free survival, PFS）的替代終點[11]。該前瞻性研究在23個研究中心共納入232例患者并進行隨機分組，117例患者在化療序貫放療組中接受了3個周期順鉑加多西他賽聯(lián)合放療（44 Gy），115例患者在單獨化療組。隨后所有患者均接受手術。兩組患者的EFS相似，OS也相似，化放療組EFS為12.8個月（95%CI: 9.7-22.9），OS為37.1個月（95%CI: 22.6-50.0），而化療組EFS為11.6個月（95%CI:8.4-15.2），OS為26.2個月（95%CI: 19.9-52.1），因此該研究認為化療聯(lián)合根治性手術可達到與三種治療方法相似的效果。但由于該研究樣本量較小，不足以對這兩種治療方案進行非劣性分析，且其采用的化療序貫加速放療的方式并非目前常用的同步放化療，因此不能直接確定這類分期患者的最佳治療方案。一項回顧性研究在對比了249例IIIa期NSCLC患者放化療后是否進行手術的生存情況，放化療后接受肺葉切除的中位生存優(yōu)于單獨放化療（分別為39個月和22個月，P=0.038），但接受全肺切除者中位生存與單獨放化療相比無明顯差異（分別為28個月和22個月，P=0.534）[12]。這個結(jié)果與Intergroup 0139 III期臨床試驗研究結(jié)果一致，全肺切除并不作為常規(guī)推薦[13]。在INT0139試驗中，共納入396例T1-3pN2M0患者，接受同步PE方案（順鉑聯(lián)合依托泊苷）化療和放療（45 Gy），在無進展的情況下，一組進行手術切除后再接受2周期PE方案化療，另一組繼續(xù)放療至61 Gy再接受2周期PE方案化療。綜合治療的主要研究終點中位OS分別為23.6個月和22.2個月（P=0.24,HR=0.87, 95%CI: 0.7-1.1），無明顯差異。三種治療方式的聯(lián)合較兩種治療方式顯著提高了次要終點PFS和5年OS，分別為12.8個月和10.5個月（P=0.017, HR=0.77,95%CI: 0.62-0.96），以及22.4%和11%。雖然該研究并未比較全肺切除和肺葉切除OS，但全肺切除的并發(fā)癥導致手術組的治療相關死亡率升高。另外，在亞組分析中，90例放化療后行肺葉切除的患者OS較單純放化療患者OS延長，分別為33.6個月和21.7個月（P=0.002）。更多的III期研究亟待開展，三種治療聯(lián)合的有效性和安全性仍待證明。

化療聯(lián)合手術或放療的模式究竟何者更有利于改善生存，有研究認為二者并無明顯差異。單純手術切除的5年存活率為7%-24%，術前化療可將存活率提高至17%-36%，而以鉑類為基礎的化療聯(lián)合放療的5年存活率為15%。2006年多中心大型ANITA III期臨床研究在Ib期-IIIa期NSCLC患者完全切除手術后對比使用長春瑞濱聯(lián)合順鉑和安慰劑，發(fā)現(xiàn)化療明顯改善患者生存（中位生存期65.7個月vs43.7個月，P=0.017），而亞組分析發(fā)現(xiàn)在II期和IIIa期效果更明顯，為IIIa期NSCLC完全切除后使用鉑類為基礎的化療提供了新的證據(jù)[14]。后續(xù)ANITA臨床試驗在對照組加入PORT治療，發(fā)現(xiàn)pN2期NSCLC患者中結(jié)果與上述術后化療組加入PORT相似，都明顯取得較長生存獲益（5年存活率21.3%vs16.6%），提示pN2期患者術后放療可帶來獲益[9]。

歐洲癌癥治療研究組織EORTC 08941多中心前瞻性III期隨機臨床試驗對比了cN2期NSCLC患者誘導化療后手術與放療的效果，納入579例患者，在3個周期含鉑方案誘導化療后達到61%的緩解率（95%CI:0.57-0.65），其中332例患者隨機分配到手術組（167例）和放療組（165例），在手術組中154例（92%）接受手術的患者術后30 d死亡率為4%，其中全肺切除的死亡率為7%。手術組和放療組的中位OS分別為16.4個月和17.5個月，5年生存率分別為15.7%和14%（P=0.596,HR=1.06, 95%CI: 0.84-1.35），表明二者生存無明顯差異，從而認為誘導化療后不必要進行手術，可選擇副作用更小的化療方法[15]。一篇納入了包括EORTC 08941在內(nèi)多項III期臨床試驗的meta分析比較化療加手術的效果與化療加放療的效果，發(fā)現(xiàn)兩種治療方式無差異（HR=1.01,P=0.954）[16]。但在該EORTC研究中手術組有50%的患者未進行完全性R0清除，即完整切除原發(fā)灶，鏡下切緣陰性，系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃且要求最高淋巴結(jié)，使實驗結(jié)論遭到質(zhì)疑。2015年發(fā)表的III期ESPATUE臨床試驗納入246例可手術IIIa/N2期和特定IIIb期患者，經(jīng)誘導化療和同步放化療后比較根治性手術和根治性放化療的療效。誘導化療為3周期紫杉醇加順鉑，同步放化療為長春瑞濱加順鉑聯(lián)合加速超分割放療（45 Gy）。在246例入組患者中有161例（65.4%）在誘導治療后評估為可切除，隨機分為手術組和放化療組。手術組有81%行R0完全切除術，放化療組放療劑量增至65 Gy-71 Gy。結(jié)果表明，兩組5年OS分別為44%和40%，PFS分別為35%和32%，無統(tǒng)計學差異，因此可認為兩種治療模式均取得令人滿意的療效[17]。

3 輔助靶向治療

雖然靶向治療并未被納入IIIa/N2期NSCLC標準治療方案，但國內(nèi)外已有多中心III期臨床研究報道手術后使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）的安全性和有效性，靶向治療或可獲得與化療相似的療效，甚至較化療后生存更有獲益。2014年II期臨床研究SELECT試驗納入100例Ia期-IIIa期經(jīng)手術切除和術后標準化療和/或放療治療的EGFR基因突變NSCLC患者，繼續(xù)口服厄洛替尼治療，發(fā)現(xiàn)其2年無病生存期（disease-free survival, DFS）＞85%明顯長于歷史對照（76%），在停藥后12個月復發(fā)率最高，提示延長靶向治療的療程可能更有效[18]。該研究尚未有中位DFS和OS的數(shù)據(jù)。2015年發(fā)表的III期臨床研究RADIANT試驗納入973例Ib期-IIIa期完全切除的EGFR基因突變NSCLC患者，隨機分組對照口服厄洛替尼和安慰劑的療效，結(jié)果表明在161例mEGFR表達陽性的亞組患者中，厄洛替尼組達到更長的中位DFS（46.4個月vs28.5個月，P=0.034），但由于分層檢驗該DFS延長并無統(tǒng)計學意義，各分期亞組中也并未發(fā)現(xiàn)明顯延長的PFS[19]。與前兩個大型臨床試驗的對照以及納入病人的腫瘤分期不同，2018年在中國進行的一項大型多中心III期臨床試驗ADJUVANT研究納入222例II期-IIIa（N1-N2）期完全切除的EGFR基因突變NSCLC患者，隨機分組進行口服吉非替尼治療或長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術后靶向治療的中位DFS比術后化療明顯延長（28.7個月vs18個月，P=0.005,4），3年DFS也較之延長但無顯著差異（34%vs27%,P=0.37），且靶向治療的不良事件更少，3級或以上不良事件的發(fā)生明顯低于化療（12.3%vs48.3%），可明顯改善患者生存質(zhì)量[20]。亞組分析顯示所有類型均可從中獲益，但長期生存情況尚待進一步觀察。與ADJUVANT研究結(jié)果具有同樣提示作用的還有一個針對中國患者的多中心隨機II期EVAN臨床研究，比較厄洛替尼與含鉑化療對于R0切除后IIIa期EGFR突變NSCLC患者的療效與安全性，結(jié)果提示術后靶向治療組的2年DFS和3年DFS比化療組明顯延長（81.4%vs44.6%, 54%vs19.8%,P＜0.05），直接證實靶向治療對于有基因突變的III期NSCLC患者可行且有益[21]。同樣，其OS數(shù)據(jù)尚在研究統(tǒng)計中，但術后靶向治療方案的生存獲益可見明顯趨勢。

靶向治療作為術前治療對手術療效的影響也有相關個案報道。Dumont等[22]曾報道1例術前證實為ALK重排的NSCLC患者在接受2周期化療后評估其治療獲益和風險，改為4周克唑替尼治療（250 mg，每日2次）后影像學評估緩解，繼續(xù)治療3周后進行肺葉切除和淋巴結(jié)清掃術，病理分期為yp T1a N2期。術后行卡培他濱和培美曲塞化療聯(lián)合66 Gy放療，達到18個月無病生存。但在該個例中，靶向治療并未在病理學證實其治療效果，只是術前2周期化療未取得緩解時的另一種方案選擇。Imanishi等[23]近期報道了1例術前影像學證實為cN2期的ALK重排NSCLC患者接受了3個月的艾樂替尼后，復查影像學證實緩解，進行完全切除手術后病理證實治療有效（切除組織中可見＜10%活腫瘤細胞）。術后5個月，患者未進行任何治療，并達到了無復發(fā)生存。盡管有相關報道提示術前靶向治療可能有降低局部晚期NSCLC分期的作用，靶向治療對于提高手術安全性的作用還需更多的大型研究證實。

4 其他治療

雖然一些III期臨床試驗證實，以順鉑或卡鉑為基礎的術后化療可改善完全切除的IIIa期NSCLC患者的OS[14,24-27]，但也有臨床試驗證實其心臟并發(fā)癥及鉑類相關的化療毒性也可導致患者死亡。肺癌順鉑輔助化療評估（LACE）的薈萃分析[28]明確了以順鉑為基礎的輔助化療可顯著改善患者生存狀況，輔助化療組較未輔助化療組5年生存率高出5.4%（HR 0.89, 95%CI:0.82-0.96），且II期-IIIa期患者為主要優(yōu)勢人群，但同時也發(fā)現(xiàn)，納入研究的4,584例患者中有19例（0.9%）因化療藥物相關而死亡。而氟尿嘧啶類藥物（UFT）因其時間依賴的抗腫瘤作用，提高了術后患者的OS，且不良反應更少，被認為可用于術后長期輔助化療。新型口服抗癌藥S-1（替吉奧）為改良版UFT，降解更加緩慢，消化道毒性顯著降低。一項來自日本的II期臨床試驗對可切除的II期-IIIa期NSCLC術后與S-1單藥與順鉑聯(lián)合S-1輔助化療的療效及安全性比較，證實了可切除的II期-IIIa期NSCLC術后長期口服S-1單藥較聯(lián)合順鉑更可行，安全性更高[29]。近期另一個II期研究同樣證實了術后口服S-1單藥相比于UFT能提高NSCLC患者的中位生存時間（92.4個月，95%CI: 45.5-139.3）并且毒性較小[3]。

Tecemotide是一種靶向粘蛋白1（MUC1）抗原疫苗，在不可切除IIIa/N2期NSCLC的治療中的作用引發(fā)越來越多的重視。大型III期隨機化雙盲臨床研究START對比接受同步放化療后的使用免疫治療和安慰劑的生存，表明免疫治療可延長同步放化療后的OS[30]。但另一項大型III期研究對比接受初始同步放化療后的不可切除IIIa/N2期NSCLC患者使用tacemotide治療和安慰劑治療，結(jié)果并不支持START研究中OS延長的結(jié)論[31]。因此免疫治療作為NSCLC的維持治療是否有效仍在探索中。對于不可切除IIIa/N2期NSCLC，有新的III期隨機臨床試驗PACIFIC研究早期結(jié)果表明，相對于安慰劑，Durvalumab顯著延長了同步放化療后的PFS和OS[32]，也基于此研究結(jié)果，該免疫治療在部分國家已獲批用于放化療后病情未進展的局部晚期不可切除NSCLC的治療。即使在晚期NSCLC患者中，也有臨床研究的早期結(jié)果表明化療聯(lián)合免疫治療可能有更好的臨床療效。目前，III期臨床試驗KEYNOTE 189和KEYNOTE 407研究正在對免疫治療作為晚期NSCLC患者圍手術期輔助治療進行療效研究。而對于可切除NSCLC，近期發(fā)表的一項研究在可切除的I期、II期或IIIa期NSCLC患者術前應用3 mg/kg的nivolumab，每2周靜脈注射1次，在首劑后約4周進行手術。結(jié)果表明，免疫治療有良好的安全性和耐受性，且以術后標本中殘留腫瘤細胞＜10%作為病理主要緩解標準，在20例完全切除的腫瘤中有45%患者達到此標準[33]。另一項正在進行的II期單臂研究NADIM研究初步納入30例患者，采用術前nivolumab和化療3周期新輔助治療，術后再予1年nivolumab單藥輔助治療。結(jié)果提示，病理完全緩解率達60%，主要緩解率達80%。以上數(shù)據(jù)和研究都表明，免疫治療或可作為可切除NSCLC的新輔助治療提高療效、延長生存，但不同分期的亞組分析還待進一步研究。

5 結(jié)論

綜合多項大型III期臨床研究結(jié)果提示（表1），根治性手術切除在IIIa/N2期NSCLC患者的多學科治療中為重要一環(huán)，其術式的選擇需綜合考慮腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術后不良反應等。三種治療方式聯(lián)合的方案可能優(yōu)于兩種治療方式聯(lián)合，但以鉑類為基礎的化療聯(lián)合手術或放療這兩種治療方式對患者生存并無明顯差別。其他化療藥物和靶向治療、免疫治療等也可能對部分IIIa/N2期NSCLC有效，有望替代化療或聯(lián)合化療成為安全性更高的術后輔助治療方案。最優(yōu)方案還應根據(jù)患者個體情況評估治療，且需要更多的前瞻性隨機對照研究對綜合治療方案的優(yōu)劣進行比較。

表 1 關于IIIa/N2期NSCLC治療方式的臨床研究Tab 1 List of clinical researches on treating IIIa/N2 NSCLC