閆夏曉，吳東

白塞綜合征(Behcet’s syndrome，BS)是一種慢性復發(fā)性的系統(tǒng)性血管炎，以復發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼部炎癥和皮膚受損為典型特征，可累及全身多器官系統(tǒng)[1]。遺傳和環(huán)境因素引起的免疫異常應答在BS的發(fā)病過程中起重要作用，但確切的發(fā)病機制尚不清楚。根據受累部位的不同，BS被分為不同的類型，例如神經型、腸型、血管型等。不同類型BS有不同的病程和治療反應，提示發(fā)病機制可能存在差異。例如皮膚黏膜受累通常最早出現且反復發(fā)作，損害生活質量，但一般不引起永久損傷，對秋水仙堿治療反應較好。中重度胃腸道受累的患者預后較差，需要盡早使用激素和免疫抑制劑治療。血管型BS的發(fā)病涉及中性粒細胞活化、血管內皮損傷和血栓形成等機制，除免疫抑制治療外可能還需要抗凝治療[2- 4]。因此，研究特定類型BS的發(fā)病機制有助于更好地理解疾病，提出更有針對性的治療策略。胃腸道受累的BS稱為腸白塞綜合征，在遠東國家發(fā)病率較高[5]。根據日本近30年的數據統(tǒng)計，腸白塞綜合征患者占BS患者的比例有所上升[6]。根據中國的一項單中心隊列研究統(tǒng)計，腸白塞綜合征占所有類型BS約18%[7]。腸白塞綜合征可累及整個消化道，最常見于回盲部，臨床表現包括腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、消化道出血和穿孔等。結腸鏡檢查可見潰瘍，組織病理學檢查顯示血管壁、血管周圍和血管內中性粒細胞浸潤，與克羅恩病(Crohn’s disease，CD)的臨床表現和內鏡下表現類似[5]。目前已應用于腸白塞綜合征治療的藥物包括5-氨基水楊酸、糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑等。本文通過檢索和分析近年來有關腸白塞綜合征的研究，綜述其發(fā)病機制研究進展，為該病治療提供參考。

1 遺傳易感

BS的家族聚集性提示了遺傳因素對發(fā)病的影響。BS是一種多基因遺傳病，人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因和非HLA基因在BS的發(fā)病機制中都起到重要作用，這些基因大多與響應微生物入侵的分子、細胞因子和黏附分子等免疫物質有關[1]。

HLA-B51是BS最強的遺傳易感因素，但與腸白塞綜合征呈負相關。在日本進行的全國性調查中，HLA-B51陽性的患者出現生殖器潰瘍和胃腸道癥狀的風險較低[8]。類似地，在泰國[9]和韓國[10]人群中，HLA-B51陰性的患者更容易表現出胃腸道癥狀。但現有研究尚不能解釋HLA-B51與胃腸道受累之間的關系，仍需進一步研究。

全基因組關聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)和驗證研究顯示NAALADL2和YIPF7是腸白塞綜合征的特異性易感基因，在腸白塞綜合征和其他類型BS中有不同的遺傳結構[11]?；蚬δ芊治鼋Y果表明，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可以下調NAALADL2和YIPF7的表達，從而引起腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達上調。因此NAALADL2和YIPF7可能是LPS介導的信號通路中的重要分子，NAALADL2和YIPF7基因的表達下調與腸道炎癥反應加劇相關。

髓系細胞觸發(fā)受體-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)表達于中性粒細胞和單核細胞表面，與清除病原微生物、抑制腸道炎癥、維持腸道穩(wěn)態(tài)相關[12]。既往研究發(fā)現TREM-1在腸道中表達下調，與維持腸道免疫耐受相關，但在炎癥性腸病患者的腸道中表達上調[13-14]。一項韓國研究發(fā)現，TREM-1的基因多態(tài)性與腸白塞綜合征的易感性顯著相關[15]。腸白塞綜合征患者組織學表現之一是腸道潰瘍周圍有中性粒細胞的浸潤，而TREM-1主要在中性粒細胞和單核細胞中表達，這提示TREM-1可能參與了腸白塞綜合征的發(fā)病過程[15]。另一研究發(fā)現，白介素17A(interluekin-17A，IL17A)與白介素23受體(interluekin- 23，IL23R)的基因多態(tài)性與腸白塞綜合征的患病風險相關，IL23R和IL17A多個遺傳變異的聯(lián)合分析比單一多態(tài)性分析能更好地預測腸白塞綜合征的易感高危人群。對基因間相互作用的分析表明，IL23R，IL17A和信號轉導及轉錄激活蛋白4(signal transducer and activator of transcription 4，STAT4)之間存在明顯的相互作用，提示IL-17/23軸可能參與了腸白塞綜合征的發(fā)病[16]。

基因拷貝數的變異與多種自身免疫病相關。α防御素1(defensinα1，DEFA1)基因的高拷貝數可能與BS腸道病變的易感性有關[17]。α防御素由中性粒細胞釋放，參與炎癥反應的激活。高拷貝數的DEFA1基因及其引起的α防御素的表達增加，可能激活并放大了腸道炎癥反應。

此外，一些病例報告了BS合并骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)，部分患者為8號染色體三體[18- 22]。根據已報道的病例統(tǒng)計，BS合并MDS的患者胃腸道受累的發(fā)生率高于其他的BS患者，提示MDS可能與BS的胃腸道受累有關[23]。但腸白塞綜合征、MDS與8號染色體異常之間的聯(lián)系并未完全闡明，可能是8號染色體編碼炎癥因子的基因過度表達引起免疫異常，導致多器官系統(tǒng)受累，其中包括對骨髓造血功能的破壞和胃腸道潰瘍的形成[24-25]。

2 免疫異常

在BS的發(fā)病過程中，固有免疫和適應性免疫均表現出異常，因此有學者認為BS處于自身炎癥疾病和自身免疫疾病的交集中[26]。在腸白塞綜合征中，固有免疫細胞的異常激活，調節(jié)性T細胞和效應性T細胞的失衡，復雜的細胞因子網絡導致炎癥反應反復發(fā)作，破壞腸道血管、腸道屏障和黏膜免疫穩(wěn)態(tài)，進而引發(fā)一系列的損傷。

固有免疫的異常激活是BS發(fā)生和發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)。高遷移率組蛋白1(high-mobility group box 1，HMGB1)是一種重要的損傷相關的分子模式(damage-associated molecular pattern molecules，DAMPs)和細胞因子，可以激活固有免疫細胞，上調促炎細胞因子的釋放，介導炎癥反應發(fā)生。韓國的一項研究發(fā)現，BS患者細胞外HMGB1水平明顯高于健康對照，且與腸道未受累的患者相比，腸道受累患者的HMGB1水平明顯升高，提示細胞外HMGB1可能在腸白塞綜合征的發(fā)病機制中起重要作用[27]。

Kirino等[28]曾根據研究結果推測，BS患者的外周血單個核細胞中，Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)的過度表達激活固有免疫系統(tǒng)，介導血紅素加氧酶1(heme oxygenase，HO-1)表達水平下降，引起B(yǎng)S患者的炎癥反應。在腸白塞綜合征患者的外周血單個核細胞中同樣也發(fā)現，低水平的miR-196a2下調了HO-1基因的表達，這一途徑可能通過激活固有免疫系統(tǒng)參與腸白塞綜合征的發(fā)病[29]。

在適應性免疫中，T細胞是參與BS發(fā)病的主要淋巴細胞，主要包括Th1細胞、調節(jié)性T細胞和Th17細胞。針對腸白塞綜合征，Th1細胞發(fā)揮了重要作用。Ferrante等[30]發(fā)現，與健康對照相比，腸白塞綜合征患者的TNF-α、干擾素γ(IFN-γ)、IL-12p35在mRNA水平明顯上調。IL- 27也有上調，這種Th1細胞因子能抑制Th0細胞分化為Th17細胞。血清細胞因子中，僅Th1細胞因子有明顯增加。這些結果都提示腸白塞綜合征以Th1反應為主而非Th17反應。Emmi等[31]從疾病早期階段的腸道黏膜中獲取T細胞克隆，其中大部分為CD4+細胞(324/382)。在CD4+細胞克隆中，195個分泌IFN-γ和TNF-α(Th1表型)，79個分泌IFN-γ和IL-17(Th1/Th17表型)，表明Th1和Th17細胞通過細胞因子共同參與炎癥反應的發(fā)生。通過比較以上研究結果，Th17細胞在腸道受累發(fā)生發(fā)展過程中的作用仍存在爭議。但這兩項研究納入的患者人數較少，疾病發(fā)展階段存在差異，且mRNA水平、蛋白質水平與細胞水平變化的結論一致性仍不確定，因此需要更多研究結果的證實。此外，體外細胞實驗發(fā)現，除了分泌細胞因子，腸道黏膜中的Th細胞克隆也可通過穿孔素或細胞凋亡的死亡受體(Fas/Fas-L)途徑誘導靶細胞死亡，與BS患者的腸黏膜損傷相關。值得注意的是，此研究中的所有T細胞克隆都能產生大量TNF-α，支持了目前臨床中使用TNF-α拮抗劑的治療方法。

大量免疫活性分子在BS患者中表現異常。在BS患者的皮膚和腸道損傷處，趨化因子受體3(CXCR3)陽性細胞較健康對照多，可能介導免疫細胞向炎癥部位的遷移，從而參與BS的發(fā)病[32]。在腸白塞綜合征患者炎癥組織中，半乳糖凝集素3(galectin- 3，Gal- 3)水平顯著降低。體外研究敲除了小腸上皮細胞的Gal- 3，發(fā)現抗炎細胞因子轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)和IL10表達明顯下降，同時影響內質網應激，自噬缺陷和炎癥小體激活，因此推測Gal- 3可能在腸白塞綜合征的發(fā)病機制中起保護作用[33]。

3 腸道穩(wěn)態(tài)失調

腸道穩(wěn)態(tài)是腸道黏膜和免疫屏障、腸道內環(huán)境、營養(yǎng)和代謝產物等相互作用所構成的動態(tài)平衡，與腸道炎癥、腫瘤和功能性疾病等關系密切[34]。關注腸白塞綜合征患者腸道穩(wěn)態(tài)的變化將有助于解釋發(fā)病機制并尋找可能有效的干預方式。

腸上皮細胞構成黏膜屏障，將腸道內容物、腸道菌群和黏膜免疫細胞分隔開，是體內更替率最高的細胞之一。腸上皮細胞的異常死亡導致腸黏膜通透性增加和屏障功能障礙，引起多種急性和慢性腸道疾病，如腸缺血再灌注損傷、敗血癥、炎癥性腸病、壞死性小腸結腸炎等。除細胞凋亡和壞死外，自噬、焦亡、鐵死亡等也是腸上皮細胞死亡的重要機制[35- 36]。近期的一項研究發(fā)現，腸白塞綜合征患者小腸黏膜組織中焦亡相關蛋白的表達上調，體外實驗發(fā)現患者血液中的外泌體可以通過激活核苷酸寡聚化結構域樣受體蛋白3(nucleotide-binding domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎性小體而誘導腸上皮細胞的焦亡，提示腸上皮細胞損傷也是BS患者腸道受累的機制之一[37]。

腸道菌群及其代謝產物與多種自身免疫疾病的發(fā)病相關，近年來也有多項研究對腸道菌群與BS之間的關系進行了探索。通過比較BS患者與健康對照者的糞便微生物菌群，發(fā)現患者的菌群多樣性顯著降低，腸道內短鏈脂肪酸含量下降，可引起腸道上皮屏障損傷和T細胞分化失衡[38-39]。日本的一項研究發(fā)現，BS患者的腸道菌群中雙歧桿菌相對豐度較高，可能通過影響腸道pH進而引發(fā)免疫紊亂[40]。最新研究發(fā)現，皮膚粘膜、眼部和血管受累的BS患者之間，微生物群組成也存在差異[41]。但以上研究均未針對BS患者中腸道受累的特殊群體進行單獨討論。腸道菌群與腸道之間存在直接作用，理論上與腸道受累有密切關系，應針對這一特定群體進行深入研究。

綜上所述，不同器官受累的BS被劃分為不同的類型，具有不同的臨床特征、治療策略和預后。對不同類型BS進行分別研究和相互對比，有助于為患者提供個體化和精準的診療方案。腸白塞綜合征的發(fā)病機制較為復雜，尚未完全闡明。根據現有研究結果，BS的消化系統(tǒng)受累可能是由于遺傳易感因素與環(huán)境因素的復雜相互作用，激活異常免疫應答，從而破壞了腸道血管、腸道屏障與腸道免疫穩(wěn)態(tài)。

5-氨基水楊酸和柳氮磺胺吡啶是輕中度腸白塞綜合征的一線治療，激素和免疫抑制劑用于中重度患者的誘導和維持緩解，對難治性患者可給予單抗類TNF-α拮抗劑[42]。針對患者免疫異常的研究結果，將有助于尋找可能用于治療的生物制劑。與腸道健康密切相關的腸道菌群、腸道屏障和黏膜免疫，可能是腸白塞綜合征區(qū)別于其他類型BS發(fā)病機制的重要特點，但這些方面仍然存在較大的空白，需持續(xù)關注和深入研究。有關腸道穩(wěn)態(tài)的研究有望為益生菌及益生元的補充、特殊飲食干預、糞便菌群移植等重塑腸道微生態(tài)平衡的治療策略提供證據支持。