黃曙光 李水仙

摘 要：微生物是難以通過(guò)肉眼直接觀察到，但是又遍布在整個(gè)環(huán)境中的微小生物?，F(xiàn)在微生物已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用到多個(gè)領(lǐng)域中，包括制藥領(lǐng)域，可利用微生物的代謝作用，提高發(fā)酵效果，得到所需產(chǎn)品。微生物發(fā)酵制藥技術(shù)越來(lái)越成熟，已經(jīng)發(fā)展成制藥生產(chǎn)中的重要技術(shù)手段，對(duì)推動(dòng)整個(gè)制藥行業(yè)的穩(wěn)定發(fā)展具有重要作用。本文主要就微生物發(fā)酵藥特點(diǎn)，對(duì)微生物發(fā)酵制藥技術(shù)進(jìn)行了簡(jiǎn)單分析。

關(guān)鍵詞：微生物；發(fā)酵；制藥技術(shù)

中圖分類號(hào)：TQ464 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2019）15-0200-02

0 引言

微生物在生活中隨處可見(jiàn)，包括細(xì)菌、病毒以及浮游生物等，雖然無(wú)法直接通過(guò)人眼觀察，但是其在制藥生產(chǎn)中可以起到的作用非常大。通過(guò)微生物發(fā)酵制藥技術(shù)，將微生物應(yīng)用到物質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中，對(duì)傳統(tǒng)制藥工藝進(jìn)行調(diào)整與創(chuàng)新，可以得到更多新型治病藥物。不僅能夠發(fā)揮出微生物發(fā)酵的醫(yī)療價(jià)值，同時(shí)還能夠很大程度上促進(jìn)制藥行業(yè)的發(fā)展。

1 微生物發(fā)酵藥分析

基于微生物自身的生物特性，現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了其在藥物生產(chǎn)方面的價(jià)值，可對(duì)傳統(tǒng)制藥工藝作出調(diào)整，獲得更多新型藥品，為社會(huì)和諧穩(wěn)定發(fā)展提供更大支持。主要就是利用微生物自身的代謝功能，以發(fā)酵技術(shù)處理后得到意想不到的效果。隨著專業(yè)技術(shù)水平的不斷提高，微生物發(fā)酵制藥技術(shù)也在逐漸成熟，種類越來(lái)越多，根據(jù)微生物發(fā)酵環(huán)境與發(fā)酵存放設(shè)備的分析，確定技術(shù)的應(yīng)用效果。其中，微生物發(fā)酵類型分為兼性厭氧型、好氧型以及厭氧型，其而基于微生物發(fā)酵存放設(shè)備又可分為深層發(fā)酵、淺盤發(fā)酵、敞口發(fā)酵以及密閉發(fā)酵等[1]。目前微生物藥物已經(jīng)被有效的應(yīng)用到臨床疾病的治療，例如最常見(jiàn)的青霉素，能夠有效提高人機(jī)體抵抗力，并具有消炎殺菌作用，臨床應(yīng)用效果顯著。微生物發(fā)酵制藥技術(shù)的應(yīng)用，為現(xiàn)代醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的持續(xù)發(fā)展提供了巨大的推力，從現(xiàn)有基礎(chǔ)上做更加深入的研究，爭(zhēng)取獲得更大成就。微生物發(fā)酵制藥流程如圖1所示。

2 微生物發(fā)酵制藥技術(shù)形式

微生物發(fā)酵制藥技術(shù)形式種類較多，在實(shí)際生產(chǎn)中可根據(jù)需求來(lái)選擇。一般可通過(guò)微生物的發(fā)酵形式來(lái)分類，且受處理設(shè)備與周圍環(huán)境因素影響較大，因此需要基于兩種條件判斷。當(dāng)選擇不同形式的微生物發(fā)酵制藥技術(shù)時(shí)，所需要的原料也存在較大差異，例如好氧發(fā)酵技術(shù)需要以好氧菌作為發(fā)酵原料，需要在有氧環(huán)境下生存，常見(jiàn)的包括真菌、細(xì)菌等。另外，基于發(fā)酵設(shè)備來(lái)進(jìn)行劃分，難度最小的就是敞口發(fā)酵技術(shù)，對(duì)發(fā)酵環(huán)境條件要求比較小，現(xiàn)場(chǎng)操作更為便利。相比來(lái)講深層發(fā)酵技術(shù)所需工具更加復(fù)雜，需要有大規(guī)模機(jī)械設(shè)備作為支持，且對(duì)生產(chǎn)技術(shù)要求嚴(yán)格，在發(fā)酵生產(chǎn)前還要對(duì)原料做全面檢查，確認(rèn)達(dá)到生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，利用專業(yè)營(yíng)養(yǎng)液來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)[2]。

3 微生物發(fā)酵制藥技術(shù)要點(diǎn)

3.1 確定培養(yǎng)基

微生物發(fā)酵制藥技術(shù)的應(yīng)用，從微生物發(fā)酵到獲得產(chǎn)品之間需要經(jīng)過(guò)一個(gè)過(guò)程，必須要嚴(yán)格做好整個(gè)過(guò)程中每個(gè)環(huán)節(jié)的控制，確保操作規(guī)范性，為制備合格藥品提供可靠支持。確定培養(yǎng)基就是微生物發(fā)酵制藥的首個(gè)環(huán)節(jié)，應(yīng)綜合制藥要求和條件來(lái)分析完成。

（1）培養(yǎng)基種類。微生物發(fā)酵必須要有培養(yǎng)基作為基礎(chǔ)，為發(fā)酵的微生物提供充足養(yǎng)料。制藥時(shí)需要由人工配制的方式獲得培養(yǎng)基，且為更好的利于微生物吸收，可適當(dāng)?shù)南蚺囵B(yǎng)基內(nèi)添加氮物質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)成分。制藥實(shí)際可選擇的培養(yǎng)基種類非常多，可用液態(tài)元素構(gòu)成液體培養(yǎng)基，或者營(yíng)養(yǎng)固態(tài)元素制作固態(tài)培養(yǎng)基。且固態(tài)培養(yǎng)基又可以進(jìn)一步劃分，包括濾膜培養(yǎng)基與天然固化培養(yǎng)基等[3]。向培養(yǎng)基內(nèi)添加適量的凝固劑后，可以促使培養(yǎng)基產(chǎn)生變化，得到半固體培養(yǎng)基。另外，還可以選擇脫水培養(yǎng)基，微生物在干燥的狀態(tài)下進(jìn)行發(fā)酵，適用于不含水產(chǎn)品的生產(chǎn)。（2）確定方法。在前期必須要科學(xué)確定培養(yǎng)基，基于制藥生產(chǎn)實(shí)際條件綜合比對(duì)，選擇適應(yīng)性最強(qiáng)的培養(yǎng)基，除了現(xiàn)有培養(yǎng)基以外，還可重新配置針對(duì)性培養(yǎng)基。其中，在選擇確定培養(yǎng)基時(shí)需要注意幾個(gè)方面：1）提前組織進(jìn)行調(diào)研工作，分析掌握包括菌種來(lái)源、生長(zhǎng)習(xí)性、微生物狀態(tài)以及生理特征等內(nèi)容，將其作為確定培養(yǎng)基的主要依據(jù)[4]。2）基于微生物生長(zhǎng)特性，分析微生物的新城代謝過(guò)程與特點(diǎn)，確定其分子成分與化學(xué)結(jié)構(gòu)，為發(fā)酵制藥生產(chǎn)提供可靠支持。3）提前準(zhǔn)備好充足的培養(yǎng)基原料，常見(jiàn)的如玉米漿與植物淀粉等，為微生物在培養(yǎng)基中的可靠生長(zhǎng)提供保障。4）確定培養(yǎng)基以后，還應(yīng)對(duì)培養(yǎng)基pH值的變化進(jìn)行觀察和記錄，確認(rèn)是否會(huì)對(duì)微生物生長(zhǎng)發(fā)酵產(chǎn)生影響。5）根據(jù)觀察所得各項(xiàng)數(shù)據(jù)，對(duì)不符合要求的部分進(jìn)行細(xì)微調(diào)整，但是要求每次只可以針對(duì)一個(gè)因素調(diào)整，避免對(duì)發(fā)酵過(guò)程造成更大影響。

3.2 制備菌種

一般在確定培養(yǎng)基的階段，還需要同時(shí)按照要求制備菌種，其作為微生物發(fā)酵制藥的重要媒介，對(duì)最終所得到的藥物質(zhì)量有著重要影響。如果菌種制備工藝不規(guī)范，很容易影響到藥品功效性，無(wú)法達(dá)到預(yù)期的治療效果。因此必須要嚴(yán)格控制好每個(gè)細(xì)節(jié)，以專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，做好工藝控制，提高菌種制備的科學(xué)性，選擇合適菌種后對(duì)其進(jìn)行物質(zhì)分離和提純[5]。另外，當(dāng)微生物進(jìn)入到發(fā)酵過(guò)程中后，依然需要對(duì)整個(gè)過(guò)程做好觀察，選擇固定時(shí)間段，對(duì)已經(jīng)發(fā)育的菌種做選育和純化處理，保證得到純度更高的發(fā)酵產(chǎn)物，提高微生物發(fā)酵質(zhì)量。

3.3 種子培養(yǎng)

種子培養(yǎng)也是微生物發(fā)酵制藥中的重要一環(huán)，主要目的就是激活菌種。即以臨床意義上的菌種為對(duì)象，一般在激活前菌種均是通過(guò)干燥管或沙土管進(jìn)行存儲(chǔ)，待需要微生物發(fā)酵制藥時(shí)便可采取手段將其激活。激活時(shí)需要將菌種放置在培養(yǎng)基內(nèi)，將其培養(yǎng)成熟后再轉(zhuǎn)移到種子罐內(nèi)，然后利用種子提純技術(shù)操作。其中，要注意選擇合適的種子罐，在降低操作難度的同時(shí)，為種子的繁殖創(chuàng)造更多有利條件，保持較高的產(chǎn)量，便于后續(xù)微生物的發(fā)酵制藥，以求得到更多有效藥物。種子培養(yǎng)效果對(duì)生產(chǎn)得到的藥品藥效有著一定影響，對(duì)工作人員的技能水平要求較高，必須要保證每個(gè)環(huán)節(jié)操作的規(guī)范性，不得出現(xiàn)違規(guī)操作。在實(shí)際生產(chǎn)中可選擇的種子培養(yǎng)方式較多，比較常見(jiàn)的包括菌絲進(jìn)罐培養(yǎng)與孢子進(jìn)罐培養(yǎng)。所選培養(yǎng)方式不同采取的操作不同，菌絲進(jìn)罐培養(yǎng)需要從搖瓶培養(yǎng)開(kāi)始進(jìn)行培育，而孢子進(jìn)罐培養(yǎng)則是直接將孢子放置到種子罐內(nèi)，利用培養(yǎng)技術(shù)來(lái)促使種子放大，然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)行細(xì)致培養(yǎng)。為保證種子培養(yǎng)質(zhì)量，應(yīng)提前確定菌種性質(zhì)，并根據(jù)性質(zhì)來(lái)選擇最為合適的培養(yǎng)方式。其中，必須要等到種子培養(yǎng)成熟后，才可開(kāi)展下一個(gè)培養(yǎng)流程。

3.4 微生物發(fā)酵

待按照要求完成上述確定培養(yǎng)基、制備菌種和種子培養(yǎng)環(huán)節(jié)以后，便可組織進(jìn)行微生物發(fā)酵，進(jìn)入到整個(gè)制藥工藝中的核心環(huán)節(jié)。實(shí)際生產(chǎn)中要求在無(wú)菌環(huán)境內(nèi)處理微生物，為達(dá)到這一要求，工作人員必須要提前對(duì)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)設(shè)備以及周圍環(huán)境做嚴(yán)格的清理消毒處理，創(chuàng)造一個(gè)絕對(duì)無(wú)菌的環(huán)境，滿足微生物發(fā)酵制藥的要求。例如在對(duì)培養(yǎng)基滅菌時(shí)，可選擇飽和蒸汽處理，待確認(rèn)蒸汽溫度達(dá)到120℃后持續(xù)滅菌30min以上，確保培養(yǎng)基完全無(wú)菌，以免影響目標(biāo)微生物的發(fā)酵效果。微生物發(fā)酵圖2所示。

3.5 游處理

微生物發(fā)酵環(huán)節(jié)結(jié)束后，就可以進(jìn)入到游處理環(huán)節(jié)，同時(shí)也是微生物發(fā)酵制藥的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。微生物發(fā)酵過(guò)程中因?yàn)樽陨硇玛惔x作用會(huì)生成全新的微生物細(xì)胞，然后通過(guò)游處理技術(shù)從發(fā)酵液中將新生成的微生物細(xì)胞有效提取出來(lái)，然后做分離操作，從中提取藥物的有效物質(zhì)，即完成所有的制藥過(guò)程。并且，提取所得到的有效物質(zhì)，可以用于進(jìn)一步的制藥、配藥，最終得到微生物發(fā)酵藥物。

4 結(jié)語(yǔ)

微生物發(fā)酵制藥技術(shù)已經(jīng)比較成熟，通過(guò)對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)的有效控制，可實(shí)現(xiàn)預(yù)防及治療疾病的藥物生產(chǎn)，推動(dòng)了傳統(tǒng)制藥工藝的改革，開(kāi)辟出了一條新的路徑。想要通過(guò)微生物發(fā)酵制備得到全新的藥物，且保證其具有良好的藥效，滿足臨床疾病的治療要求，就需要制藥人員熟練掌握該技術(shù)的各環(huán)節(jié)要點(diǎn)，整個(gè)過(guò)程要嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作，減少違規(guī)行為的發(fā)生，以免影響到藥物質(zhì)量。同時(shí)，還要在現(xiàn)有結(jié)果的基礎(chǔ)上，不斷加深研究，爭(zhēng)取進(jìn)一步推動(dòng)整個(gè)制藥行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。

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