陳芝強，李澤云，李菁，孫玲玲

1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，湖南 長沙 410007；3.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510405

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，多見于乳癌、肺癌、腎癌等惡性腫瘤，大多以溶骨性破壞為主，出現(xiàn)骨痛、活動受限、病理性骨折、高鈣血癥及脊髓壓迫等骨相關(guān)事件（skeletal related event，SRE）。尤其是骨痛，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重損害[1]。隨著現(xiàn)代腫瘤診療技術(shù)的不斷發(fā)展，惡性腫瘤患者的生存時間得以延長，骨性癌痛發(fā)生率也因此逐年上升[2]。目前臨床上廣泛應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療骨性癌痛，其作用機制為抑制相關(guān)破骨細胞的成熟并誘導其凋亡，使其不能在骨質(zhì)吸收部位黏附和聚集，且修復(fù)溶骨性改變，有效預(yù)防和延緩SRE的發(fā)生[3，4]。唑來膦酸為第三代雙膦酸鹽類藥物，其抗骨溶解效力是一代不含氟雙膦酸鹽的2000倍，是二代含氟雙膦酸鹽的200倍。但其臨床鎮(zhèn)痛效果并不十分顯著，且臨床用藥后患者均會出現(xiàn)發(fā)熱、腎功能損害、惡心、下頜骨壞死、類流感樣癥狀等副作用，影響患者生存質(zhì)量[5]。

單一治療手段治療骨性癌痛的效果在臨床上并不令人滿意，腫瘤綜合治療原則的提出符合臨床腫瘤治療的要求，采用多種方法聯(lián)合治療以達到提高臨床療效和保障生活質(zhì)量的目的。中醫(yī)藥是我國的偉大寶庫，中醫(yī)藥可應(yīng)用于腫瘤治療的各個階段。其止痛起效緩慢，作用不及西藥止痛效力，但毒副作用輕微，具有簡驗廉便的特點，在腫瘤綜合治療中的作用逐漸突顯。最新研究表明，復(fù)方苦參注射液（Compound Kushen Injection，CKI）可以通過直接阻斷TRPV1信號和間接抑制腫瘤生長來減輕癌性疼痛[6]。在現(xiàn)代醫(yī)學針對骨性癌痛已經(jīng)取得較高療效的基礎(chǔ)上，合并使用中醫(yī)藥能優(yōu)化腫瘤治療，此觀點尚存在爭議。因此本文通過對CKI聯(lián)合唑來膦酸對比單用唑來膦酸治療骨性癌痛進行Meta分析，以期為治療骨性癌痛提供一定臨證用藥參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 研究類型：語種為中英文，且公開發(fā)表于國內(nèi)外的相關(guān)隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，原發(fā)癌均經(jīng)病理證實；ECT骨掃描或CT、MRI檢查診斷為單發(fā)或多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌，臨床上存在骨痛癥狀。年齡、種族、國籍、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施：試驗組使用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療，對照組單用唑來膦酸治療。

1.1.4 結(jié)局指標：至少包含①疼痛緩解率，②發(fā)熱發(fā)生率，③皮疹發(fā)生率，④胃腸道反應(yīng)發(fā)生率等不良反應(yīng)其中一項。其中①為主要結(jié)局指標，其余為次要結(jié)局指標；①為療效指標，其余為安全性指標。

1.1.5 排除標準：Jadad評分為0或非隨機對照試驗；重復(fù)發(fā)表的文獻；單純描述性研究；資料無法提取的文獻。

1.2 療效評定標準

按數(shù)字分級法，采用0～10分將疼痛程度由輕到重分劃分為四個等級，其中，0分表示無痛，1～3分表示輕度疼痛，4～6分表示中度疼痛，7～10分表示重度疼痛。治療前后各評價1次，治療后疼痛完全消失或＞2個級差為完全緩解（CR）；＞1個級差為部分緩解（PR）；疼痛較給藥前減輕，止痛藥用量減少，但≤1個級差為輕度緩解（MR）；疼痛較治療前無變化或加重為無效（NR）。疼痛緩解率=（CR+PR+MR）/總例數(shù)×l00%

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索Cochranelibrary、Pubmed、EMbase、CNKI、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫收集關(guān)于復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療骨性癌痛的隨機對照試驗。中文檢索詞以“復(fù)方苦參注射液”、“唑來膦酸”、“骨性癌痛”、“骨轉(zhuǎn)移癌骨痛”、“惡性腫瘤”為檢索詞進行全部字段檢索，英文數(shù)據(jù)庫以“Compound Kushen injection”、“Zoledronic acid”、“Osseous metastasis”、“Ostealgia”為主要檢索詞，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2018年10月之前。

1.4 文獻資料提取

在納入與排除標準上，由2名評價者獨立篩選相關(guān)文獻，擯棄明顯不相關(guān)的文獻后再交叉查對結(jié)果，如遇分歧，由第三方參與磋商來決定。用Endnote文獻管理軟件和Excel辦公軟件管理和提取研究資料，資料提取項目包含：①基礎(chǔ)資料：第一作者、年齡、性別、文獻發(fā)表年份、病例數(shù)；②干預(yù)措施和對照措施；③結(jié)局指標：疼痛緩解率、發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 納入研究的方法學質(zhì)量評價

本研究采用Cochrane風險偏倚評價工具5.1.0版分別從隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實施、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報告、其他偏倚6個方面對納入的RCTs進行評價。每一個條目的評價標準分為低、未知、高偏倚風險3種。對符合納入標準的隨機對照試驗研究按Jadad量表進行評分，得分為1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學分析

使用RevMan5.3版軟件對文獻進行分析，二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）；連續(xù)性變量采用標準均數(shù)差（MD），兩者均以95%置信區(qū)間（即95%CI）表示。若異質(zhì)性檢驗得出的結(jié)果不具有統(tǒng)計學意義（P≥0.1，I2≤50%），則使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，若（P＜0.01，I2＞50%），則使用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。采用倒漏斗圖進行偏倚風險評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選過程

初次檢索得到相關(guān)文獻共59篇，CNKI 35篇，VIP 5篇，萬方5篇，Cochane library 4篇，Pubmed 7篇，EMbase 1篇以及Clinical Trials 2篇。剔重、閱讀題目和摘要初篩剩30篇，對全文全面閱讀、多次篩查剩余7篇，最后納入了7個[7-13]隨機對照實驗研究，總共有558例患者，文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的相關(guān)隨機對照試驗的基本特性及質(zhì)量評價

納入的7篇文獻共有558例患者，其中試驗組有283例，對照組有275例，均為隨機對照試驗。報道疼痛緩解率的有6篇[7-9，11-13]，報道發(fā)熱發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的有 4 篇[8，10，12，13]，報道皮疹發(fā)生率的有3篇[8，10，12]。在7篇RCT中，報道具體隨機方法的文獻有4篇[7-10]，3篇[11-13]未報告具體采用的隨機方法，所有試驗均未提及實施盲法和分配隱藏，Jadad評分最高僅為2分，共3篇[7，8，10]，最低分1分，共4篇[9，11-13]，納入文獻均為低質(zhì)量研究，結(jié)果見表1。納入研究的方法學質(zhì)量評價結(jié)果見圖2、圖3。

表1 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價

圖2 偏倚風險圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 疼痛緩解率的Meta分析

共納入 6個 RCT[7-9，11-13]，共有 448 例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示不存在統(tǒng)計學意義（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌骨痛的疼痛緩解率的合并分析效應(yīng)為OR為 3.20（95%CI：1.97～5.21，P＜0.01），差異具有統(tǒng)計學意義，試驗組的疼痛緩解率比對照組高，說明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療骨性癌痛與單用唑來膦酸相比具有更高的療效性，見圖4。

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.3.2.1 發(fā)熱發(fā)生率的Meta分析

共納入 4 個 RCT[8，10，12，13]，共有 341 例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示不存在統(tǒng)計學意義（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療骨性癌痛的發(fā)熱發(fā)生率的合并分析效應(yīng)為OR為0.81（95%CI：0.34～1.97，P＞ 0.05），差異不具有統(tǒng)計學意義，見圖5。

2.3.2.2 皮疹發(fā)生率的Meta分析

共納入3 個 RCT[8，10，12]，共有 268 例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示不存在統(tǒng)計學意義（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療骨性癌痛的皮疹發(fā)生率的合并分析效應(yīng)為OR為0.45（95%CI：0.10～2.02，P＞ 0.05），差異不具有統(tǒng)計學意義，見圖6。

2.3.2.3 胃腸道發(fā)生率的Meta分析

圖3 偏倚風險總結(jié)圖

圖4 疼痛緩解率森林圖

圖5 發(fā)熱發(fā)生率森林圖

共納入 4 個 RCT[8，10，12，13]，共有 341 例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示不存在統(tǒng)計學意義（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療骨性癌痛的胃腸道發(fā)生率的合并分析效應(yīng)為OR為1.00（95%CI：0.43～2.33，P＞0.05），差異不具有統(tǒng)計學意義，見圖7。

2.4 發(fā)表偏倚和敏感性分析

對復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療骨性癌痛的疼痛緩解率進行“漏斗圖”分析。由圖示可知，分布對稱程度較好，表明本研究不存在明顯的偏倚。文獻位于斜線內(nèi)，結(jié)合森林圖提示不存在異質(zhì)性。納入文獻大多數(shù)分布于漏斗圖上方，提示標準誤較?。ㄒ妶D8）。另外，對納入的研究文獻逐個剔除進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)任一文獻剔除前后結(jié)果沒有發(fā)生較大改變。表明整個研究結(jié)果較為可信。

圖6 皮疹發(fā)生率森林圖

圖7 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率森林圖

圖8 疼痛緩解率漏斗圖

3 討論

3.1 主要結(jié)論

目前認為骨性癌痛產(chǎn)生的機制為：腫瘤浸潤至骨膜、軟組織；腫瘤細胞分泌的物質(zhì)刺激破骨細胞，促使溶骨過程加快，破壞骨吸收與骨形成之間的平衡，造成溶骨性骨破壞；癌細胞及周圍炎癥細胞分泌前列腺素（PG）、白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥介質(zhì)，作用于腦干周圍痛覺感受器增加痛覺[9]。復(fù)方苦參注射液是由苦參、白土苓等多味中草藥經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)加工而成的中藥成方制劑，具有清利濕熱、涼血解毒、散結(jié)鎮(zhèn)痛之功效。復(fù)方苦參注射液含有苦參堿、氧化苦參堿、脫氫苦參堿、皂苷等多種活性抗腫瘤成分[14]，具有抗癌、升高白細胞、增強淋巴細胞的免疫作用等多重功效，且可以通過減輕機體對于疼痛的反應(yīng)起鎮(zhèn)痛的作用[9]。藥理研究及臨床研究初步表明，復(fù)方苦參注射液主要成分苦參堿和氧化苦參堿在腫瘤治療中起重要作用，可影響CD44v6蛋白的表達，促進腫瘤細胞凋亡并抑制細胞增殖[15]。其能影響端粒酶和Bel-2原癌基因的表達，直接殺滅癌細胞[15]，具有控制癌性疼痛、抗腫瘤、提高生活質(zhì)量等作用[16]。

本研究共納入了7個隨機對照實驗研究，總共558例患者，而文獻都來源于國內(nèi)，國外尚無聯(lián)合用藥的隨機對照實驗，文獻的Jadad評分最高僅有2分，文獻質(zhì)量偏低。Meta分析表明：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌骨痛的疼痛緩解率與單用唑來膦酸相比，優(yōu)于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義。而在發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率上，兩組差異不具有統(tǒng)計學意義，說明聯(lián)合用藥未明顯增加毒副反應(yīng)。

3.2 局限性探討

本次Meta分析最終納入7個研究，仍存在以下不足：（1）納入研究所檢索的數(shù)據(jù)庫僅限中英文，且沒有對未發(fā)表的文獻進行檢索；（2）Jadad質(zhì)量評分均不高于2分。7個研究中，只有4個研究報道了具體恰當?shù)碾S機方法，無報道隨機化隱藏、是否采用盲法。（3）納入文獻均為中文文獻，質(zhì)量較低，結(jié)果可能僅適用于中國，結(jié)論的推廣仍需大量高質(zhì)量的RCT去支持。

3.3 結(jié)論的應(yīng)用和展望

復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療骨性癌痛具有良好的協(xié)同作用，能促進療效，明顯緩解疼痛，改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量，延長患者生存時間，從而增加患者對手術(shù)、放化療的耐受性，且聯(lián)合用藥未明顯增加毒副反應(yīng)?？傊?，復(fù)方苦參注射液可應(yīng)用于惡性腫瘤的輔助治療，其與唑來膦酸聯(lián)合治療骨性癌痛是腫瘤綜合治療的可行方法，充分發(fā)揮了中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤優(yōu)勢互補的特點。本次Meta分析結(jié)果顯示兩者聯(lián)用有效率比單用唑來膦酸高，且不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來膦酸治療骨性癌痛適合在臨床上進一步推廣研究。