高血壓腎病由原發(fā)性高血壓長(zhǎng)期對(duì)腎臟造成的慢性損傷所引起，是中老年人群中最為常見(jiàn)的疾病之一[1]。中老年高血壓病人因常并發(fā)冠心病、腦卒中、充血性心力衰竭以及腎衰竭等多種并發(fā)癥，?？芍虏∪怂劳?，嚴(yán)重危及病人生命[2]。研究表明，原發(fā)性高血壓病人因動(dòng)脈長(zhǎng)期出現(xiàn)持續(xù)高壓，造成腎小球和腎小管的慢性損傷，并最終導(dǎo)致高血壓腎病，表現(xiàn)為夜尿增多、尿濃縮功能減退、蛋白尿、血尿及管型尿等一系列癥狀，并最終可致腎衰竭。高血壓腎病目前在臨床上以藥物治療為主，臨床上多傾向于聯(lián)合用藥方案[3-4]。目前，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑等鎮(zhèn)痛是治療高血壓腎病的主要藥物，同時(shí)研究也表明，病人體內(nèi)血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高可能由體內(nèi)葉酸水平下降所引起，而Hcy的升高，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管平滑肌增生，從而進(jìn)一步加重對(duì)腎臟的損傷。因而，近年來(lái)葉酸也多用于高血壓腎病病人臨床治療[5-6]。厄貝沙坦對(duì)于高血壓腎病病人的療效已經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道[7]所證實(shí)。為進(jìn)一步明確厄貝沙坦聯(lián)合葉酸治療中老年高血壓腎病的療效，我院2015年1月—2016年1月對(duì)住院及門(mén)診收治的85例老年高血壓腎病病人，使用厄貝沙坦聯(lián)合葉酸治療，取得了滿意療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年1月我院住院及門(mén)診確診為高血壓腎病的病人85例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥45歲，病人按世界衛(wèi)生組織(WHO)/國(guó)際高血壓聯(lián)盟(ISH)標(biāo)準(zhǔn)均明確診斷為原發(fā)性高血壓(基線血壓達(dá)到Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí))，同時(shí)伴有蛋白尿或輕中度腎衰竭，估計(jì)腎小球隊(duì)濾過(guò)率(estimated glonmeruar filtration rate，eGFR)30～60 mL/min；排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓，伴發(fā)性糖尿病，腫瘤及心、肝、腦等系統(tǒng)性疾病病人。將85例病人隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組45例，男21例，女24例；年齡(71.24±4.37)歲；病程4～20年。對(duì)照組40例，男18例，女22例；年齡(72.09±4.87)歲；病程3～20年。兩組病人在年齡、性別、病程等一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)，所有病人均知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組口服厄貝沙坦片(石家莊以嶺藥業(yè)生產(chǎn)，國(guó)家批準(zhǔn)文件號(hào)：120520，規(guī)格：每片75 mg)150 mg，治療初始劑量應(yīng)為150 mg，每日1次，并增量至300 mg，每日1次，療程為12周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服葉酸片(江蘇亞邦?lèi)?ài)普森藥業(yè)生產(chǎn)，國(guó)家批準(zhǔn)文號(hào)：H32023288)，每次5～10 mg，每日2次，療程為12周。

1.3 觀察指標(biāo) 所有病人于治療前及治療第12周后分別測(cè)量病人坐位的舒張壓(distolic blood pressure，DBP)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)。分別測(cè)量給藥前、給藥后12周血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine blood pressure，Cr)、Hcy水平；并測(cè)定尿蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAE)，血漿胱抑素C(cysteine protease inhibitors，Cys C)、維生素B12濃度，血清葉酸濃度等。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：尿蛋白定量經(jīng)多次測(cè)定≤0.2 g/24 h，腎功能恢復(fù)正常，腎病縮合征(尿蛋白定量>3.0 g/24 h，水腫和高血壓)完全解除；顯著緩解：尿蛋白定量經(jīng)多次測(cè)定<1.0 g/24 h，腎功能完全好轉(zhuǎn)或接近好轉(zhuǎn)；部分緩解：尿蛋白定量經(jīng)多次測(cè)定部分減輕，且<3.0 g/24 h，腎功能有所緩解；無(wú)效：尿蛋白定量測(cè)定結(jié)果無(wú)變化或變化不明顯，典型腎病綜合征仍存在，腎功能未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。總有效=完全緩解+顯著緩解+部分緩解。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為88.89%，對(duì)照組總有效率為72.50%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，P<0.05

2.2 兩組治療前后血壓比較 兩組治療前SBP、DBP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組病人SBP、DBP均低于治療前，且治療組SBP、DBP均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血壓變化(±s) mmHg

注：1 mmHg=0.133 kPa；與同組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組治療前后血漿BUN和Cr比較 兩組治療前血BUN和Cr比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組病人血漿BUN和Cr水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療后血BUN和Cr水平改善較對(duì)照組更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血BUN和Cr變化(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組治療前后Hcy、葉酸、維生素B12的濃度比較 兩組治療前Hcy、葉酸、維生素B12濃度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后Hcy濃度明顯低于治療前，葉酸、維生素B12濃度明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組較對(duì)照組變化更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后Hcy、葉酸、維生素B12的濃度比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.5 兩組治療前后UAE、eGFR、Cys C濃度比較 兩組治療前UAE、eGFR、Cys C濃度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組病人UAE、Cys C濃度較治療前及對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組eGFR較治療前及對(duì)照組均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后UAE、eGFR、Cys C比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.6 不良反應(yīng) 治療組3例出現(xiàn)輕微疲勞、惡心及皮疹等不良反應(yīng)，對(duì)照組4例出現(xiàn)頭暈、疲勞、腹瀉及體位性低血壓等輕微不良反應(yīng)，但均未影響治療。

3 討 論

高血壓腎病主要由原發(fā)性高血壓對(duì)腎臟的長(zhǎng)期慢性損傷所引起，在臨床上常呈漸進(jìn)性發(fā)展，一旦損傷超過(guò)病人腎臟代償能力后，繼而帶來(lái)夜尿增多、蛋白尿、血尿等臨床癥狀，可最終導(dǎo)致腎衰竭，嚴(yán)重危及病人生命[8-9]。因此，高血壓腎病病人如得不到及時(shí)有效的診治，?？蓪?dǎo)致疾病的進(jìn)一步惡化。研究表明，高血壓腎病發(fā)病機(jī)制以腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常為主，由原發(fā)性高血壓對(duì)腎臟的長(zhǎng)期慢性損傷病情漸進(jìn)性進(jìn)展[10]，此外，病人并發(fā)的炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能受損、血管平滑肌增殖、局部氧化應(yīng)激反應(yīng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活、腎小球系膜細(xì)胞增殖等，也是導(dǎo)致高血壓腎病的重要因素。病人長(zhǎng)期高血壓可致腎小球動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣硬化，繼而引起血管壁增厚、血管腔內(nèi)狹窄、腎血流和灌注嚴(yán)重不足，造成腎實(shí)質(zhì)缺血性損害，最終引發(fā)高血壓腎病。目前，高血壓腎病病人主要以藥物治療為主，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑等均為目前治療高血壓腎病的主要藥物。由于高血壓腎病受多種因素影響，近年來(lái)，臨床上多數(shù)學(xué)者傾向于聯(lián)合用藥治療。

有研究表明，多種血管活性物質(zhì)對(duì)高血壓腎病具有重要影響，而血管緊張素Ⅱ?yàn)槠渲兄饕难芑钚晕镔|(zhì)之一[11-12]。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，病人血漿血管緊張素Ⅱ水平與病人UKER呈明顯正相關(guān)[13]。而血管緊張素Ⅱ可能在高血壓腎病的病理改變中具有重要作用，血管緊張素Ⅱ?yàn)槟I素-血管緊張素系統(tǒng)主要的血管活性物質(zhì)，因其具有強(qiáng)烈的收縮作用，病人血漿血管緊張素Ⅱ水平升高致腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，引起腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓增高，進(jìn)而引起尿蛋白排泄增高。厄貝沙坦是一種新型強(qiáng)效AT1受體拮抗劑，藥物血流動(dòng)力學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明[14-15]，厄貝沙坦對(duì)由AT1介導(dǎo)的血管緊張素Ⅱ活性均具有明顯阻斷作用。該藥對(duì)囊內(nèi)壓能起到降低作用，從而可引起腎小球小動(dòng)脈擴(kuò)張，增加腎血流量及血液灌注，能抑制腎膜細(xì)胞的增殖和基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，防止間質(zhì)纖維化，維持腎小球基膜的完整性，改善其屏障功能，降低其通透性，使尿微量蛋減少。陳峰等[16]研究表明，厄貝沙坦對(duì)于高血壓腎病病人具有良好的降壓及改善腎功能的作用。

同時(shí)也有研究表明，高血壓腎病病人繼發(fā)的高Hcy血癥，可能是導(dǎo)致病人腎臟損傷進(jìn)一步加重的重要原因[17]。而病人體內(nèi)葉酸水平下降，是引發(fā)高Hcy血癥的主要因素。相關(guān)研究表明，病人體內(nèi)葉酸水平下降，可引起血漿Hcy水平增高，導(dǎo)致病人出現(xiàn)高Hcy血癥，進(jìn)而損傷病人血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)對(duì)血管平滑肌增生具有促進(jìn)作用，從而進(jìn)一步加重對(duì)病人腎臟的損傷[18]。而在目前降低血漿Hcy濃度的藥物中，葉酸已經(jīng)被證實(shí)是最為有效的藥物之一，可以通過(guò)降低血漿Hcy水平，以避免血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，起到一定保護(hù)作用，從而使病人的心血管功能得到改善。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組收縮壓、舒張壓較治療前及對(duì)照組明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，腎功能各項(xiàng)指標(biāo)較治療前及對(duì)照組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組總有效率(88.89%)高于對(duì)照組(72.50%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示厄貝沙坦聯(lián)合葉酸治療中老年高血壓腎病可降低病人血壓，改善腎功能，提高臨床療效。究其原因，厄貝沙坦是具有特異性作用的血管緊張素Ⅱ拮抗劑，對(duì)于降低高血壓腎病病人中的血漿血管緊張素Ⅱ水平具有強(qiáng)效作用，因而可顯著降低病人血壓，但對(duì)于高血壓腎病病人體內(nèi)存在較低水平的葉酸無(wú)影響，而葉酸水平過(guò)低是引起病人高Hcy血癥發(fā)生的重要原因，聯(lián)合葉酸治療，則同時(shí)能降低病人血Hcy水平，從而對(duì)病人心血管起到保護(hù)作用，可以阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，改善病人的心血管功能。也有文獻(xiàn)報(bào)道，葉酸具有一定降壓作用，但吳立華等[19]單獨(dú)使用葉酸治療中老年高血壓腎病，經(jīng)治療12周后，并無(wú)降壓作用，而與厄貝沙坦聯(lián)合應(yīng)用過(guò)程中，所產(chǎn)生的降壓作用，認(rèn)為是厄貝沙坦發(fā)生作用的結(jié)果。本研究的結(jié)論亦與此相類(lèi)似。本研究結(jié)果表明，厄貝沙坦聯(lián)合葉酸治療中老年高血壓腎病，對(duì)于病人具有良好降壓效果，能顯著改善病人的腎功能，本研究結(jié)果與以往同類(lèi)文獻(xiàn)報(bào)道相類(lèi)似。但需要指出的是，針對(duì)老年病人，可能會(huì)出現(xiàn)首劑用藥反應(yīng)，因而，在使用厄貝沙坦治療老年高血壓腎病病人時(shí)，需從低劑量用藥開(kāi)始，再逐漸加大用藥劑量。本研究中少數(shù)病人出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，且均為老年病人。

綜上所述，中老年高血壓腎病病人使用厄貝沙坦聯(lián)合葉酸治療，能有效降低病人血壓，對(duì)病人腎功能亦有較好的改善作用，聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單獨(dú)使用厄貝沙坦。