吳洋洋

人類離治愈癌癥已越來越近。

2018年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，就頒給了兩位研究用免疫療法治療癌癥的科學(xué) 家。

一位是美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison），他發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞—T細(xì)胞的表面有一種名為CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated antigen 4，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原）的蛋白分子，它能阻擋T細(xì)胞“殺死”癌癥。一些腫瘤細(xì)胞只要想方設(shè)法讓CTLA-4發(fā)揮作用，就能避免T細(xì)胞將它們識別出來，從而逃避追殺。所以反過來，給癌癥患者注射CTLA-4的抑制劑，可以幫助免疫細(xì)胞重新發(fā)揮作用。運用這套理論研發(fā)出來的CTLA-4單克隆抗體（簡稱“單抗”），就能成功將晚期黑色素瘤（Metastatic Melanoma）患者的存活時間從6.4個月延長到10個月。

另一位科學(xué)家是來自日本的本庶佑，他的發(fā)現(xiàn)和艾利森十分相似—T細(xì)胞表面的PD-1（Programmed cell death protein 1，程序性細(xì)胞死亡蛋白1）具有和CTLA-4類似的功能。

這類通過改良人體免疫系統(tǒng)治病的方法正成為治療癌癥的新路徑，比如隨之獲得大量關(guān)注的CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑等生物藥，它們是使用生物工程技術(shù)生產(chǎn)的藥物—不同于在試管里制造化學(xué)反應(yīng)合成的化學(xué)藥，生物藥是把細(xì)胞當(dāng)成工廠，然后把諸如可以抑制PD-1的蛋白質(zhì)的基因片段送進(jìn)這些“工廠”，這些基因片段就可以在適宜的溫度、養(yǎng)分和適時的攪拌等正確的“養(yǎng)殖”技術(shù)下，快速復(fù)制、繁殖出更多的抗PD-1蛋白。

“關(guān)注”這個詞可能已經(jīng)不足以描述生物制藥領(lǐng)域眼下的火熱了。事實上，科研機(jī)構(gòu)的前沿結(jié)果剛剛揭開面紗，醫(yī)療市場和投資機(jī)構(gòu)已幾乎同時蜂擁而至。

2018年，全球排名前十的暢銷藥中，有8種是生物藥—10年前，這個榜單的半壁江山還歸化學(xué)藥所有。它們的名字后綴大多都有“單抗”字樣。其中排名第一的是生物藥修美樂，主治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，2018年度全球銷售額高達(dá)190億美 元。

資本也在快速跟進(jìn)。根據(jù)生物技術(shù)平臺ChinaBio的數(shù)據(jù)，僅中國市場，2016年，生物藥所屬的中國生命科學(xué)領(lǐng)域的投資規(guī)模達(dá)到53億美元，較5年前增加近10倍。而2017年，該領(lǐng)域吸收同等規(guī)模的資金只用了6個月時間。

生物藥通常都以蛋白質(zhì)的形態(tài)存在，因此其分子量通常高達(dá)15萬dal（道爾頓，原子質(zhì)量單位，1dal=碳12原子質(zhì)量的1/12），而化學(xué)藥的分子量通常不到1000dal，連生物藥分子質(zhì)量的百分之一都不到。

如果把化學(xué)藥比喻成一個房間，生物藥就是結(jié)構(gòu)龐大而復(fù)雜的體育場，擁有這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的大分子很難通過簡單的化學(xué)反應(yīng)加減出來—即便可以，也幾乎沒有人解得出其中涉及的反應(yīng) 式。

不過兩者的本質(zhì)區(qū)別并不在于藥品的分子量大小。藥物的投資史，既是技術(shù)的演進(jìn)史，也是人類面對疾病的觀念史。它們共同作用，促成了生物藥在商業(yè)上的“反轉(zhuǎn)”。

化學(xué)藥的“敗走”

20世紀(jì)初，憑借合成化學(xué)的發(fā)展，藥學(xué)家可以在實驗室里合成治愈疾病的化合物。最開始，他們只是人工合成一些自然界已發(fā)現(xiàn)的藥物—弄懂它們的分子式，然后根據(jù)化學(xué)反應(yīng)公式在實驗室里合成，比如青霉素。

20世紀(jì)后期，藥學(xué)家的工作變成了發(fā)明和創(chuàng)造化合物，因為他們正面臨越來越多原先并沒有天然藥物可以解決的疾病，比如治療抑郁癥的鹽酸氟西汀，它是由苯氧基對位引入三氟甲基合成的，其更被大眾熟知的名字是百憂解。

化學(xué)藥高度依賴合成化學(xué)，也高度依賴人力、物力和財力的堆積，這某種程度上也意味著，其研發(fā)效率會越來越低。理論上，化學(xué)藥的研發(fā)過程是先找到“靶點”，再倒推理想的分子結(jié)構(gòu)，然后交給實驗室的化學(xué)家尋找匹配的物質(zhì)。但是到了這一環(huán)節(jié)，研發(fā)就陷入到了一種充滿偶然性的試錯模式中。

其中涉及規(guī)模巨大的計算量。所有已知的單步有機(jī)化學(xué)反應(yīng)大約有1240萬個，每一步化學(xué)反應(yīng)后要再評估最有可能成功發(fā)生的下一步反應(yīng)是什么，而每個“分支”又都有下一個“分支”。整個過程類似于圍棋，只不過每個分支對應(yīng)的下一步的可能性不是固定的。一個最明顯的結(jié)果就是，報告有新反應(yīng)類型的出版物數(shù)量每10年就會翻一番。

自1960年代以來，化學(xué)藥公司就試圖利用計算機(jī)規(guī)劃有機(jī)化學(xué)合成，但收效甚微。而且隨著被注冊為專利的分子越來越多，可拿來直接開發(fā)的分子已越來越少：假如A公司的專利公布顯示它成功開發(fā)了A分子，那么其他公司就要換一種思路重新設(shè)計屬于自己公司的潛力分子—哪怕它們的潛力分子已走在臨床實驗的途中。

還有一個致命問題是，化學(xué)藥很長時間都沒有在糖尿病、癌癥等危及生命的重要疾病領(lǐng)域取得突破了。以糖尿病為例，早在1889年，兩位俄國科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了胰腺和糖尿病之間的關(guān)系，另有一位加拿大醫(yī)生在1921年成功提取出胰島素，但直到今天，化學(xué)合成胰島素（5700dal）的成熟方法依然沒有出現(xiàn)。

在1982年美國醫(yī)藥公司禮來推出使用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的“人源”胰島素之前，市場上銷售的胰島素大多是從豬或牛的胰臟組織中提取的，或者以豬或牛的氨基酸為原料，在體外合成相應(yīng)的胰島素。平均7.5公斤新鮮豬或牛胰臟中可提取1克胰島素，按目前全球的6000萬糖尿病患者、每人每年約需1克胰島素計算，全球每年需要為此準(zhǔn)備4.5億公斤新鮮胰臟。這幾乎是辦不到的。

而無論是提取，還是氨基酸合成的豬/牛胰島素，都有一個適應(yīng)性的問題難以解決。豬胰島素與人胰島素存在1至4個氨基酸的不同，注射了這種胰島素的糖尿病患者基本都會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，導(dǎo)致注射部位的皮下脂肪或萎縮或增生—牛胰島素也是如此。

差不多同一時期，外科手術(shù)和化學(xué)療法相繼從抗癌的“戰(zhàn)斗”中敗下陣來：化學(xué)制劑在殺死癌細(xì)胞的同時，也殺死了正常細(xì)胞；而一停止用藥，癌細(xì)胞就卷土重來，并且比上次來得更兇猛—那些成功從上一輪抗癌大戰(zhàn)中活下來的癌細(xì)胞已經(jīng)演化出了更強(qiáng)的耐藥性，癌癥治療因此變成了一場“不停奔跑才能停在原地”的無望戰(zhàn)爭。

新抗癌“革命”

正當(dāng)化學(xué)家們面臨窘境的時候，另一支來自生物學(xué)家的隊伍顯現(xiàn)出了他們在解決這些疑難雜癥上的潛力。

1950年代到1980年代的30年，是分子生物學(xué)發(fā)展的黃金時期。包括基因測序和基因重組在內(nèi)的基因工程技術(shù)都是在這30年完成的。

1950年代，DNA作為遺傳物質(zhì)的特性及其雙螺旋結(jié)構(gòu)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，同時被建立的還有基因和蛋白質(zhì)之間的關(guān)系—通俗點說，就是基因決定蛋白質(zhì)長什么樣。

到了1969年，美國加州大學(xué)的生化學(xué)家Herbert Boyer注意到了一種普通的內(nèi)臟細(xì)菌—大腸桿菌，這種細(xì)菌所攜帶的一種酶可以將DNA鏈切斷。在一次于夏威夷舉辦的會議中，Boyer邂逅了斯坦福大學(xué)的微生物學(xué)教授Stanley Cohen，后者當(dāng)時正在研究DNA中可以自我復(fù)制的結(jié)構(gòu)“質(zhì)粒”。將這一過程與Boyer發(fā)現(xiàn)的DNA剪切技術(shù)結(jié)合，兩人實現(xiàn)了DNA重組和繁殖的完整技術(shù)：將DNA片段組合成需要的結(jié)構(gòu)，將之植入細(xì)菌細(xì)胞中，接著就可以等著這些細(xì)胞“工廠”繁殖出滿足特殊需要的蛋白質(zhì)了。

不久后，資本也注意到了這一領(lǐng)域。

1975年，時年29歲的風(fēng)險投資者羅伯特·斯萬森（Robert Swanson）就看到了這種把細(xì)胞作為“工廠”制造蛋白質(zhì)的商業(yè)前景，他和Boyer見了面，第二年，兩人就創(chuàng)辦了全球第一家生物技術(shù)公司基因泰克（Genentech）。公司成立后，兩人合作研發(fā)的第一款產(chǎn)品就是人源胰島素—使用人體胰島素的DNA作為復(fù)制對象，它根本性地解決了此前的豬/牛源胰島素在人體內(nèi)的適應(yīng)性問 題。

“沒有（基因重組的）技術(shù)突破，你都不知道怎么去生產(chǎn)這些藥物?！卑贊?jì)神州生物藥研發(fā)負(fù)責(zé)人李康對《第一財經(jīng)》雜志說。

類似的后來居上也在癌癥領(lǐng)域上演。1960年代，哈佛醫(yī)學(xué)院的Judah Folkman還是個手拿手術(shù)刀“追殺”腫瘤細(xì)胞的小兒外科醫(yī)生。然而到了1971年，這位腫瘤“獵人”已經(jīng)筋疲力盡了，他開始站到了同行們的“對立面”。

在當(dāng)年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，F(xiàn)olkman發(fā)表一篇論文稱，腫瘤可以分泌一種“腫瘤促血管生成因子”（Tumor Angiogenesis Factor，TAF），這種因子會利用人體的營養(yǎng)物質(zhì)促成血管在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部生成，從而使得腫瘤細(xì)胞快速生長和繁殖。那么，想辦法阻止這些血管生長就可能“餓死”腫瘤細(xì)胞。

“腫瘤促血管生成因子”最終并沒有被提純出來，不過根據(jù)Folkman的理論，1989年，基因泰克的研究員發(fā)現(xiàn)了另一種促進(jìn)血管生長的“血管內(nèi)皮生長因子”（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF），并于同一年完成對VEGF的基因測序—這一技術(shù)彼時剛剛在4年前由一位英國生化學(xué)家發(fā)明出來，即通過向未知順序的DNA試管引入已知堿基，當(dāng)該堿基與相應(yīng)DNA片段結(jié)合后就終止化學(xué)反應(yīng)，從而逐個確定DNA堿基順 序。

剛面世不久的測序技術(shù)，加上經(jīng)由胰島素生產(chǎn)而日益成熟的基因重組技術(shù)，使得基因泰克很快就研發(fā)出了對抗VEGF的抗體“安維汀”。有腫瘤細(xì)胞的小鼠接受這種抗體注射后，腫瘤生長速度降低了70%至90%。

如果說Boyer奠定的是生物藥的生產(chǎn)技術(shù)，那么Folkman開創(chuàng)的就是癌癥治療的新思路。這種新思路不再是用化學(xué)制劑“毒”死癌細(xì)胞，而是了解它的生長機(jī)制，然后阻斷這種機(jī)制。

若向前追溯，F(xiàn)olkman追隨的其實是醫(yī)學(xué)界自天花肆虐的19世紀(jì)就開始使用的“免疫療法”，即通過向免疫系統(tǒng)輸送它未能自動合成的抗體來治病。

半個多世紀(jì)前，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主Frank Macfarlane Burnet曾提出“癌癥免疫監(jiān)控”理論。他認(rèn)為，人體每天都可能會產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞，但免疫系統(tǒng)的監(jiān)控與T細(xì)胞的殺傷作用，避免了這些腫瘤細(xì)胞發(fā)展成為真正的癌癥，即無法被根除的腫瘤細(xì)胞。

T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞或其他進(jìn)入身體的有害物質(zhì)的方法很多元，有時候是制造抗體“鎖住”腫瘤細(xì)胞的手腳，實在不能殺死，T細(xì)胞有時候還會制造出一層膜把有害的外來物質(zhì)隔離起來。

“從治療疾病的理念上說，生物藥與化學(xué)藥有革命性的不同。簡單說，生物制藥就是生產(chǎn)抗體?！辈指褚蟾窈采镏扑庁?fù)責(zé)人羅家立對于《第一財經(jīng)》雜志說，“相對于化學(xué)藥，生物藥是顛覆性 的。”

硅谷的另一半投資

可以說，20世紀(jì)的最后20年，硅谷的風(fēng)險投資一部分給了互聯(lián)網(wǎng)，另一部分就給了生物技 術(shù)。

基因泰克1976年成立的時候，估值只有40萬美元，經(jīng)過兩年的融資之后，其估值飆升至1100萬美元。到2009年被羅氏買走全部股份時，它的收購價達(dá)到468億美元，接近比它早100年成立的惠氏。

根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計機(jī)構(gòu)IMS Health的數(shù)據(jù)，目前全球前十大生物制藥公司都是在近一二十年間成立的?；蛱┛顺闪⒅蟮牡?年，也就是1980年，另一群科學(xué)家和風(fēng)險投資家合作創(chuàng)建了安進(jìn)（Amgen），其第一個產(chǎn)品是紅細(xì)胞生長素。和基因泰克一樣，安進(jìn)的誕生地也是美國西部的加利福尼亞?；蛱┛吮涣_氏收購后，安進(jìn)成為全球最大的生物技術(shù)公司。

這些聚集在美國硅谷的生物技術(shù)公司首先拿下的領(lǐng)域是糖尿病和癌癥。目前，全球正在開發(fā)的284種生物技術(shù)藥物中，有40%用于腫瘤的治療。不過，它們用DNA重組法可以生產(chǎn)的“藥物”范圍已經(jīng)從胰島素、抗體，擴(kuò)展到了酶、荷爾蒙、干擾素、白間素、促紅細(xì)胞生長素等更廣泛的生物大分子制品。

生物技術(shù)的投資熱潮，也使得“全球制藥工廠”從德國轉(zhuǎn)移到美國。另外，因為人類基因組計劃（HGP）于2000年基本完成DNA測序，這股浪潮甚至在當(dāng)年互聯(lián)網(wǎng)泡沫破滅時也沒有受到大的影響。

人類基因組包含大約31.6億個堿基，整個HGP項目由6個國家的數(shù)百位科學(xué)家共同完成?！坝辛嘶驁D譜，你就知道什么（DNA片段）跟什么（DNA片段）結(jié)合是正常的，什么和什么結(jié)合會生病?！绷_家立說，生物藥的研發(fā)會因此變得有典可查，而不再是和化學(xué)藥一樣地盲目試錯。

中國公司差不多晚了30年時間才加入這股新浪潮。目前中國IPO募資前3位的生物制藥公司百濟(jì)神州、君實生物和信達(dá)生物分別創(chuàng)立于2010年、2012年和2011年。

中國選手來得晚，勢頭卻更兇猛。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計公司PitchBook的數(shù)據(jù)，2018年第一季度，總部位于中國的風(fēng)險投資基金向美國私營生物技術(shù)公司注入了14億美元，約占此類公司第一季度37億美元募資總額的40%。而據(jù)《華爾街日報》今年7月份的報道，至少有6家中國生物技術(shù)行業(yè)的初創(chuàng)公司在美國設(shè)立了辦公室，其中就包括百濟(jì)神州。后者目前有美國雇員400多人，它還曾在2015年將基因泰克公司的醫(yī)療主任Eric Hedrick挖走，目前，該公司已有3種實驗藥物開展實驗并接近完成。

雖然都被歸類為生物技術(shù)公司或生物制藥公司，這些公司其實分為4類：一類公司在做真正的原研生物藥；一類是快速跟進(jìn)型的，比如恒瑞、貝達(dá)藥業(yè)、東陽光，它們所開發(fā)的多是已在國外被證實的藥物，通過和進(jìn)口藥打“時間差”獲利；另一類是買進(jìn)特許經(jīng)營權(quán)，比如再鼎醫(yī)藥、華領(lǐng)醫(yī)藥、歌禮，這類公司的臨床開發(fā)風(fēng)險低，但能否持續(xù)還在于是否能一直買到最好的藥 物。

最后一類其實是服務(wù)于上述產(chǎn)品公司的服務(wù)企業(yè)，比如藥明康德就在CRO（Contract Research Organization，研究外包服務(wù)）領(lǐng)域聲名顯赫，以88億美元的市值位列全球CRO公司之首。今年5月6日，藥明康德收購的美國臨床研究服務(wù)公司Pharmapace的主要業(yè)務(wù)內(nèi)容，就是為藥物公司客戶提供臨床實驗和數(shù)據(jù)管理等服務(wù)。

生物制藥大事記

2018年全球十大暢銷藥

另外，像勃林格殷格翰這樣的綜合型制藥企業(yè)所涉足的生物藥業(yè)務(wù)其實是CMO（Contract Manufacture Organization，合同生產(chǎn)），即作為一個生產(chǎn)型公司為其他生物藥研發(fā)企業(yè)代工。目前全球上市的54個生物藥產(chǎn)品中有32個是由勃林格殷格翰代工的。

要為這個領(lǐng)域的投資標(biāo)的估值很難。一項來自美國市場的新藥研發(fā)統(tǒng)計數(shù)據(jù)是：一期臨床實驗有60%的成功率，二期會經(jīng)歷“死亡之谷”，成功率只有30%多，三期成功率重回60%，再乘上三期后審批獲批的概率90%。整個過程算下來，一款新藥從確定為潛力分子到最后成功上市的 概率不到10%。這意味著無論在什么階段介入都有很高的投資風(fēng)險。

“總體上來說，中國（生物藥公司）跟美國比還是有一些差距的，大部分企業(yè)沒有經(jīng)歷過完整的周期?！睗?jì)峰資本創(chuàng)始人余征坤在一個名為“聰明的投資者”的組織籌辦的一次生物制藥論壇上說。

所謂完整的周期，指的是像基因泰克、安進(jìn)等成立40年左右的美國公司，都已經(jīng)歷過從新藥研發(fā)到導(dǎo)入市場、獲利后再次投入研發(fā)的商業(yè)循環(huán)。而中國的生物藥公司目前都還處于第一批藥的研發(fā)投入階段。“這只是在走上半場，還沒到下半場?！庇嗾骼ふf。

“下半場”在哪里？

盡管研發(fā)成本與投資風(fēng)險依然高昂，這并不影響投資者的信心。

生物藥所代表的免疫療法及其過往在慢性病領(lǐng)域的表現(xiàn)，使業(yè)界認(rèn)為這種藥物既能解決風(fēng)濕、糖尿病、HIV、腫瘤等免疫類疾病，也有潛力解決抑郁、阿爾茨海默癥等神經(jīng)衰退類疾病。后面這些領(lǐng)域目前還主要由化學(xué)藥占據(jù)主導(dǎo)地位。

而生物技術(shù)仍有巨大發(fā)展空間。在通過基因重組技術(shù)重組某單一蛋白質(zhì)抗體的基礎(chǔ)上，一個更進(jìn)一步的嘗試是重新設(shè)計T細(xì)胞—即細(xì)胞療法（也叫“CAR-T”療法）。作為一種免疫療法，CAR-T首先提取患者體內(nèi)的T細(xì)胞，為其設(shè)計并裝上名為嵌合抗原受體（CAR）的特殊結(jié)構(gòu)，使其具有識別和攻擊體內(nèi)癌細(xì)胞的能力，然后再將這種改造后的T細(xì)胞在體外大規(guī)模生產(chǎn)后輸入患者體內(nèi)。

還記得前面提到的基因圖譜嗎？一個由它揭示的重要現(xiàn)象是，有些惡性腫瘤可以擁有十幾種不同DNA組合的基因，其中一些已被驗證只對特定的藥物產(chǎn)生反應(yīng)。這部分解釋了之前所有制藥公司發(fā)布的藥物為什么只能緩解而不能根治癌癥，原因就是，那些所謂的“靶向藥”（通常是小分子化學(xué)藥）和“單抗”，確實只能定向解決某單一分子或單一蛋白質(zhì)的問題，無法完全抵御變體眾多的腫瘤細(xì)胞。也就是說，這些過往藥物對解決像癌癥這樣的復(fù)雜疾病必要，但不充分。把整個T細(xì)胞作為改造對象的細(xì)胞療法看起來有潛力解決這個問題。

另一項被部分人看好的是名為“Crispr”的基因編輯技術(shù)。Crispr本是細(xì)菌的免疫系統(tǒng)，通過改良，再將其輸送進(jìn)患有艾滋病的人體內(nèi)，這個Crispr系統(tǒng)就能把受感染的人類T細(xì)胞上的艾滋病病毒清除干凈。但這種技術(shù)究竟是在生產(chǎn)藥物，還是在為患者實施手術(shù)，仍然充滿爭議?！吧锼幹皇切薷摹幬锏幕?，如果是藥，最后就要通過代謝離開人體，但Crispr技術(shù)實際上還修改了人的基因。”李康說。

投資者愿意下注生物制藥，還源于這種新興藥物的競爭壁壘?；瘜W(xué)藥公司要進(jìn)入這個領(lǐng)域還有很多商業(yè)上的障礙，首先，兩者背后依靠的是完全不同的知識體系，生物藥的研發(fā)需要生物技術(shù)系的高材生，而不是化學(xué)系的精英。其次，無論生產(chǎn)還是仿制生物藥都不是一項簡單的任務(wù)。

與化學(xué)藥可以在標(biāo)準(zhǔn)化的化學(xué)反應(yīng)池里快速生產(chǎn)出來不同，生物藥的生產(chǎn)更類似于養(yǎng)殖業(yè)，決定成敗的是包括通氧量、氧壓、攪拌頻率、攪拌速度等在內(nèi)的生產(chǎn)工藝的參數(shù)，而不是分子結(jié)構(gòu)。

即便目前可以通過像勃林格殷格翰這樣的生物藥代工廠解決生產(chǎn)環(huán)節(jié)，若要像仿制化學(xué)藥那樣做仿制生物藥，第一件事就是要有一個細(xì)胞器，且要跟專利方用的完全一樣。“如果換一個細(xì)胞器來生產(chǎn)，審批部門就會說你的東西跟它（仿制對象）不是同一個產(chǎn)品?！崩羁嫡f，“哪怕是拿到了同樣的細(xì)胞器，生產(chǎn)出來后，還要從一期到三期的臨床，重新走一遍?！奔幢愣寂芡?，模仿者生產(chǎn)的產(chǎn)品也只能被稱為類似藥。

因為生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，原研型的生物藥會比原研化學(xué)藥有更長的產(chǎn)品生命周期—這也就意味著更可觀的商業(yè)回報。

化學(xué)藥在20年專利到期時會遭遇斷崖式的銷售下跌。以輝瑞旗下的立普妥為例，這款化學(xué)藥物主治心臟病，年銷售最高時達(dá)到150億美元，然而2009年專利到期時，當(dāng)年銷售額連15億美元都沒有實現(xiàn)。

這種現(xiàn)象在生物藥身上并沒有出現(xiàn)，目前躋身全球前十大暢銷藥的8個生物藥中，6種都已超過專利期，包括排名第一的修美樂（2016年到期），安進(jìn)的Enbrel單抗甚至早在2012年就到了專利期。

全球各大制藥公司正越來越多地將研發(fā)和采購重心轉(zhuǎn)移到生物藥這種大分子產(chǎn)品上。對許多玩家來說，最大的挑戰(zhàn)不是要不要進(jìn)入這一領(lǐng)域，而是如何進(jìn)入。