李泉 王臻 吳蘇稼 張偉濱 張國川 胡永成 趙銘 姚陽 王文劍 流小舟 余文熙 程杰 于莉莉 鮑其遠(yuǎn) 韓加 于沂陽 于秀淳

骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，最常發(fā)病于10～30歲的青少年，另一高峰出現(xiàn)在60～70歲的老年人，整體呈雙峰型，而成年人骨肉瘤一般特指40歲以上人群［1-3］。成年人骨肉瘤臨床特點(diǎn)不典型，且影像學(xué)檢查等相關(guān)技術(shù)發(fā)展不成熟，臨床誤診率較高，預(yù)后較差。自20世紀(jì)70年代以來，規(guī)范性化療及廣泛性腫瘤切除手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用日漸普及，較大程度地提高了保肢率及生存率，5年生存率和保肢率均大幅度提升，延長了病人的生存時(shí)間，提高了病人的生活質(zhì)量，滿足了病人的生理和心理需求。為了進(jìn)一步研究骨肉瘤發(fā)病情況以及診療策略，本研究選擇2002年4月至2015年10月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院、中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院、上海市第六人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、天津市天津醫(yī)院7家醫(yī)院診斷并治療的肢體骨肉瘤病人，分析骨肉瘤病人各相關(guān)臨床因素的影響，探討預(yù)后與臨床治療情況。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為骨肉瘤；②發(fā)病部位為四肢長骨；③年齡為40～60歲；④接受手術(shù)治療；⑤隨訪時(shí)間≥12個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為非骨肉瘤；②發(fā)病部位不是四肢長骨；③年齡＜40或＞60歲；④未接受手術(shù)治療；⑤隨訪時(shí)間＜12個(gè)月。

二、一般資料

2002年4月至2015年10月確診為骨肉瘤且年齡為40～60歲的病人共62例，平均年齡為50.4歲；其中50歲以下有41例，50歲及以上有21例；男34例，女28例，男女比例約1.21∶1。發(fā)病部位均為四肢長骨，其中股骨37例，脛骨9例，腓骨4例，肱骨10例，橈骨2例。病理性骨折6例，其中脛骨骨折4例，腓骨骨折2例。

三、診斷與治療

仔細(xì)對照每例病人的影像學(xué)檢查、術(shù)前穿刺結(jié)果、術(shù)后病理診斷等各方面資料，本組62例病人骨肉瘤診斷明確，無誤診。

化療：33例曾行術(shù)前化療，其余29例未行術(shù)前化療；48例曾行術(shù)后化療，其余14例未行術(shù)后化療。手術(shù)：62例病人均接受手術(shù)治療。

四、隨訪

根據(jù)隨訪情況，記錄初診時(shí)間、生存時(shí)間或死亡時(shí)間、化療情況、有無發(fā)生轉(zhuǎn)移以及無瘤生存時(shí)間等。應(yīng)用Mircosoft Excel軟件進(jìn)行分類記錄、整理。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0（IBM公司，美國）統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。將62例40～60歲骨肉瘤病人按照性別、年齡、發(fā)病部位、穿刺活檢、病理性骨折、術(shù)前化療、術(shù)后化療、術(shù)前術(shù)后均化療、手術(shù)方式、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移10項(xiàng)因素行分類統(tǒng)計(jì)（表1）。應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，單因素分析應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析各臨床因素對該年齡段骨肉瘤病人預(yù)后的影響，根據(jù)單因素的結(jié)果進(jìn)一步行Cox多因素分析。P＜0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、隨訪結(jié)果

本組62例病人均得到隨訪，隨訪12～115個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為43個(gè)月，本組病人末次隨訪時(shí)間為2017年1月，隨訪率為100%。

二、單因素分析

應(yīng)用Kaplan-Meier法檢驗(yàn)顯示40～60歲骨肉瘤病人的性別、年齡（＜50歲與≥50歲）、發(fā)病部位、病理性骨折、術(shù)前化療、術(shù)后化療、術(shù)前術(shù)后均化療、手術(shù)方式對3年、5年總生存率無明顯影響（P均＞0.05）。穿刺活檢、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移對總生存率有顯著影響，P＜0.05（具體見表1）。

表1 40～60歲骨肉瘤病人預(yù)后單因素分析（%）

三、多因素分析

單因素分析顯示：穿刺活檢、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移對40～60歲骨肉瘤病人生存預(yù)后有顯著影響；性別、年齡、發(fā)病部位、病理性骨折、術(shù)前化療、術(shù)后化療、術(shù)前術(shù)后均化療、手術(shù)方式對該年齡段病人生存預(yù)后無明顯影響（表1）。多變量回歸分析（Cox）結(jié)果證實(shí)：穿刺活檢及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均是影響病人的生存預(yù)后情況的獨(dú)立因素，P＜0.05（表2）。

四、生存率統(tǒng)計(jì)

本組62例骨肉瘤病人，3年和5年總生存率為80.6%、56.5%；3年和5年無瘤生存率為41.9%、32.3%。

討 論

骨肉瘤發(fā)病總數(shù)約占惡性腫瘤的0.2%［4］，骨肉瘤的發(fā)病情況在東西方國家也有一定差異。我國成年人骨肉瘤發(fā)病比例不足骨肉瘤發(fā)病總數(shù)的10%，國內(nèi)大多惡性骨腫瘤病例統(tǒng)計(jì)［5，6］顯示，在40歲以上病人中骨肉瘤的患病率相對其他惡性骨腫瘤更低。該年齡段病人相對于青少年病人而言營養(yǎng)情況較差，基礎(chǔ)疾病相對增多，對于化療藥物耐受力差，預(yù)后較差。隨著骨肉瘤發(fā)病年齡的逐漸升高［7］和人們對生活質(zhì)量追求的提高，如何治療成年人骨肉瘤及如何改善其生存預(yù)后逐漸成為研究的重點(diǎn)，但該年齡段病人的臨床研究主要集中在西方國家，國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)甚少。本研究旨在分析40～60歲骨肉瘤病人的臨床治療療效與特點(diǎn)，探討預(yù)后相關(guān)因素，擬總結(jié)高年齡段骨肉瘤的治療策略。

一、臨床特點(diǎn)

癥狀輕、病程長、進(jìn)展緩慢是成年人骨肉瘤的臨床特點(diǎn)［8］。該年齡段大多數(shù)病人因疼痛和體表可觸及的軟組織質(zhì)硬腫塊就診，少數(shù)因外傷后就診發(fā)現(xiàn)，較少出現(xiàn)病理性骨折。本組病例中，病理性骨折6例（9.7%）。

青少年骨肉瘤好發(fā)于四肢長骨，發(fā)病率約占總發(fā)病數(shù)的80%～90%，膝關(guān)節(jié)周圍是最常見的發(fā)病部位，中軸骨發(fā)病率較低。有研究表明成年人骨肉瘤在中軸骨部位的發(fā)病率較青少年高，可占到總數(shù)的20%～35%［1，9，10］。本組數(shù)據(jù)皆選用肢體骨肉瘤病人資料，發(fā)病于膝關(guān)節(jié)周圍有50例，占80.6%。

二、臨床治療

當(dāng)前臨床醫(yī)療條件下，成年人骨肉瘤治療的主要手段仍是手術(shù)治療，治療的基礎(chǔ)是通過手術(shù)切除腫瘤，其原則是遵循Enneking等［11］提出的外科分期，充分有效地切除腫瘤。截肢是20世紀(jì)70年代以前治療骨肉瘤的常用方式［12］。近年來，隨著影像診斷日趨完善，手術(shù)方式逐步成熟，人工假體不斷更新，最重要的是新輔助化療的出現(xiàn)和推廣，使保肢手術(shù)日趨成熟與完善，保肢手術(shù)逐漸取代截肢術(shù)，成為肢體骨肉瘤的首選和主流手術(shù)。本研究以及既往研究均表明，老年骨肉瘤病人預(yù)后較差，充分的手術(shù)切除和轉(zhuǎn)移是常見影響因素，其中充分的手術(shù)切除最為重要，因?yàn)檫@是一個(gè)可控的預(yù)后因素。與手術(shù)相關(guān)的因素，如手術(shù)部位和手術(shù)邊緣的可切除性，這些因素很難進(jìn)行量化和定義。雖然不充分的手術(shù)切除與局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)，但在以往研究中其預(yù)后意義尚不明確。對于充分手術(shù)這一因素，Carsi等［10］在研究中發(fā)現(xiàn)行充分切除的病人其預(yù)后明顯好于行不充分切除的病人。同樣的觀點(diǎn)在Manoso等［13］的研究中也得到了認(rèn)可。

表2 Cox多因素分析

化療是近年來研究的重點(diǎn)課題，但對于成年人骨肉瘤的化療，尤其是針對老年骨肉瘤病人施行化療的合理性仍存在很大爭議。本研究中，40～60歲骨肉瘤病人對于新輔助化療的組織學(xué)反應(yīng)較差，與以往研究相類似［1，14］。Bacci等［15］西方學(xué)者分析多組臨床數(shù)據(jù)后得出結(jié)論：40歲以上的骨肉瘤病人尤其是41～60歲年齡段病人能夠耐受長期大劑量的靜脈化療，但治療時(shí)需要交替運(yùn)用化療藥物，以避免化療藥物毒性的積累。本組病例中有33例曾行術(shù)前化療，29例未行術(shù)前化療，術(shù)前化療病人5年生存率為51.5%；48例曾行術(shù)后化療，14例未行術(shù)后化療，術(shù)后化療病人5年生存率為52.1%；術(shù)前術(shù)后均化療病人31例，其3年和5年生存率分別為77.4%，51.6%，生存率較文獻(xiàn)報(bào)道低［1，15］，多組數(shù)據(jù)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，本研究不能表明成人骨肉瘤病人化療有益，也無法證明成年人骨肉瘤化療的合理性。

三、臨床預(yù)后

就骨肉瘤而言，成年人骨肉瘤預(yù)后較青少年差，但發(fā)病率較青少年低。有研究提出不典型性骨肉瘤［16］的說法，包括繼發(fā)性骨肉瘤、成年人骨肉瘤和骨外骨肉瘤。不典型性骨肉瘤的預(yù)后較差，5年生存率僅為15%～40%［17］。繼發(fā)性骨肉瘤惡性程度極高，多位于中軸骨，預(yù)后極差，5年生存率為0～18%。低度惡性骨肉瘤常見于四肢長骨，很少截肢和化療，預(yù)后較好，5年生存率為80%～90%［18，19］。成年人骨肉瘤多發(fā)為四肢原發(fā)高度惡性骨肉瘤，針對該年齡段病人目前還未形成規(guī)范化治療方案，目前仍按青少年骨肉瘤治療方案進(jìn)行個(gè)體適應(yīng)性治療。

由于成年人骨肉瘤研究數(shù)量較少，所得數(shù)據(jù)的個(gè)體差異性較大，目前很難有公認(rèn)的研究結(jié)果?？偨Y(jié)現(xiàn)階段較為被研究者認(rèn)可的預(yù)后影響因素有：年齡、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、血清磷酸酶水平升高、化療情況（未化療）、手術(shù)切除不充分等［1，9，11，20］。其他可能相關(guān)因素有：手術(shù)方式、腫瘤部位、術(shù)前穿刺、外科分期、病理性骨折等。

綜上所述，40～60歲肢體骨肉瘤病人臨床上與青少年病人有所不同，膝關(guān)節(jié)周圍發(fā)病率高于青少年病人，且預(yù)后較差。其預(yù)后與術(shù)前穿刺明確診斷、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。年齡和高齡人群較差的化療耐受能力可能是導(dǎo)致成年人骨肉瘤預(yù)后較差的原因。本研究分析了40～60歲肢體骨肉瘤病人的化療情況，表明該年齡段骨肉瘤病人化療無益。穿刺活檢、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是影響病人的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床需明確診斷，并密切關(guān)注骨肉瘤病人的術(shù)后康復(fù)情況?；仡櫛狙芯坎⒖紘鴥?nèi)外文獻(xiàn)，40～60歲肢體骨肉瘤的臨床治療，應(yīng)當(dāng)建立在充分切除腫瘤的基礎(chǔ)之上，嚴(yán)格遵照Enneking外科分期，降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，以期改善預(yù)后。