楊 婧， 王 征， 孔 琳， 章 青， 陸嘉德*

1.上海市質子重離子醫(yī)院放療科，上海 201315 2.上海質子重離子放射治療工程技術研究中心，上海 201315

軟組織肉瘤是一類包含多種組織病理學類型的異質性疾病，全球發(fā)病率為每年(1.8～5)/10萬[1]。不同軟組織肉瘤病理類型及分化的生物學行為各異，可發(fā)生于身體幾乎所有部位，其中50%發(fā)生于四肢、40%發(fā)生于軀干及腹膜后、10%發(fā)生于頭頸部。軟組織肉瘤患者的治療策略及患者預后與腫瘤的病理類型、分化及發(fā)病部位密切相關。其治療方式也不斷演變，囊括了手術、放療、化療及多種手段的結合，許多治療觀念也在不斷進步[2]。例如，隨機臨床研究[3]結果已顯示，四肢軟組織肉瘤患者經(jīng)過保肢術結合輔助放療后的生存率與截肢術相當；部分研究[4]結果亦證實，四肢的高級別軟組織肉瘤的術后輔助放療在提高局部控制率的同時可延長患者的生存時間。然而，目前高達30%的該類患者在保肢術后未接受輔助放射治療[5]。另一方面，軟組織肉瘤因相對較低的發(fā)病率和原發(fā)于全身不同部位時各異的臨床表現(xiàn)與生物學行為，目前關于其放射治療技術和模式的隨機臨床研究較少。鑒于此，本文對不同放射治療技術及其在軟組織肉瘤臨床治療中的應用與實施時機予以闡述和探討。因兒童軟組織肉瘤的發(fā)病情況及放射治療原則、技術與成人差異較大，尤其是年幼患者通常不應過早接受放射治療，本文對常用于兒童軟組織肉瘤的治療方法不予詳述。

1 放射治療技術

1.1 調(diào)強放射治療 基于光子射線的外放射治療(即外照射)一直是軟組織肉瘤治療最主要的技術。適形調(diào)強放射治療(intensity-modulated radiation therapy, IMRT)是精確的腫瘤放射治療技術，可針對靶區(qū)的三維形態(tài)及靶區(qū)內(nèi)(或周圍)正常組織器官的具體解剖情況，對射線束流進行強度調(diào)節(jié)。IMRT通常需要多角度入射射線。IMRT的每個照射野內(nèi)劑量分布不均勻，但多個射野整合后，整個靶區(qū)體積內(nèi)劑量分布較常規(guī)照射技術更為適形且劑量分布均勻。隨著IMRT技術應用的普及，腫瘤照射劑量增加的同時，周圍正常組織器官獲得了更好的保護，治療增益比(therapeutic ratio, TR)提高。目前，調(diào)強放射是軟組織肉瘤尤其是毗鄰重要危及器官(organs at risk, OARs)腫瘤的首選光子治療技術。

1.2 質子重離子放射治療 雖然IMRT較常規(guī)光子照射可有效提高TR，但對于發(fā)生于解剖結構復雜部位的腫瘤，放療劑量仍可能受到鄰近重要器官及神經(jīng)血管等組織的限制。此外，多種類型的軟組織肉瘤對光子放療不敏感[6-7]。質子重離子射線的放射治療因其特有的物理學特性，在入射人體后能量釋放較低，而在其射線末端形成一個能量釋放峰(Bragg峰)，其后能量釋放驟減并接近0。因其能量釋放精準性和良好的劑量分布，質子重離子放射治療是目前最精確的放療技術，可最大程度避免腫瘤周圍正常組織的高劑量照射，減少放療毒性反應。此外，質子重離子射線因具有較高的相對生物學效應[8-9]、低氧增強比、不依賴細胞周期與致DNA雙鏈斷裂等多種放射生物學特征，對放療抵抗的腫瘤細胞(如軟組織肉瘤)的殺傷作用更強、更為有效。

近年來已發(fā)表的部分研究結果提示，重(碳)離子射線放療可使軟組織肉瘤患者獲益。日本的一項研究[10]中，24例無法手術的腹膜后肉瘤患者接受52.8～73.6 GyE的碳離子治療后，2年和5年總生存率為75%和50%，腫瘤局部控制率為77%和69%。在頭頸部腫瘤患者中，一項前瞻性臨床研究[11]使用碳離子70.4 GyE治療16次后，其3年總生存率和腫瘤局部控制率分別為91.8%和74.1%。在肢體肉瘤患者中，一項包含了17例患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[12]結果顯示，碳離子放療52.8～70.4 GyE后，患者可獲得較高的5年腫瘤局部控制率，達76%。另一項研究[13]中，用碳離子治療的48例脊柱肉瘤患者同樣采用了52.8～70.4 GyE 的劑量，5年腫瘤局部控制率和患者總生存率分別為79%和52%。上海市質子重離子醫(yī)院是中國首家同時具有質子和重離子技術的放射治療臨床和研發(fā)中心。在其一項針對51例復發(fā)高危(含第二原發(fā)和放療后復發(fā))的頭頸部肉瘤患者的研究[14]中，質子和碳離子治療后2年的腫瘤局部控制率和患者生存率分別達 79%和 90%。

1.3 近距離放射治療 近距離放射治療將放射源放置于腫瘤靶區(qū)內(nèi)部或附近，給予靶區(qū)劑量集中且范圍精確的照射。近距離放療是最早用于腫瘤的放療技術，通常可依據(jù)治療靶區(qū)放射源的放置方式、腫瘤照射的劑量及照射持續(xù)時間分類，如組織間插植(interstitial)和腔內(nèi)(intracavitary)近距離放療，低劑量率(low dose-rate, LDR)和高劑量率(high dose-rate, HDR)近距離放療，短期(如后裝系統(tǒng))和永久(如粒子植入)近距離放療等。因治療安全性和近距離放療后裝治療機的普及，目前最常用于軟組織肉瘤治療的近距離放療技術為HDR后裝近距離放療(如采用銥-192放射源)。

早期由美國紐約紀念醫(yī)院Sloan-Kettering 癌癥中心完成的2項隨機臨床研究結果顯示，四肢或表淺的軀干軟組織肉瘤手術全切后，高劑量的輔助近距離放射治療(42～45 Gy，4～6 d)可顯著降低高級別腫瘤的局部復發(fā)率；接受照射患者的腫瘤5年局部控制率為89%，明顯高于未接受治療者(66%，P=0.002 5)[15-16]。然而，近距離治療對低級別腫瘤的預后無顯著影響[17]。目前，美國近距離放射治療學會的專家共識建議，單一近距離放射治療可用于局部復發(fā)危險度較低的軟組織肉瘤患者的術后治療，或曾接受放射治療的復發(fā)軟組織肉瘤患者。高?；颊咭蚪嚯x放射治療可能無法完全覆蓋靶區(qū)，故通常需作為加量治療與外照射聯(lián)合使用[18]。

放射性粒子植入屬永久性近距離放療，通過對腫瘤體內(nèi)植入放射性粒子(如碘-125或鈀-103)，進而給予腫瘤較高劑量的局部治療。由于每個粒子的射線的有效距離較短，通常對大體積腫瘤需使用較多放射性粒子。然而，相較于常規(guī)光子射線放療，放射性粒子植入對軟組織肉瘤的臨床療效尚無臨床數(shù)據(jù)支持。因放射性粒子半衰期較長(如常用的碘-125半衰期為60 d)，若短時間內(nèi)腫瘤因高劑量照射出現(xiàn)體積縮小，可能造成粒子尤其是腫瘤體外側部分的放射性粒子的位移，傷及周圍器官組織。因此，粒子植入治療不建議常規(guī)用于腫瘤根治性臨床治療或術后輔助治療，尤其是頭頸部和腹膜后腫瘤的治療。

2 各部位軟組織肉瘤的放射治療

2.1 四肢或軀干軟組織肉瘤 針對肢體和軀干的軟組織肉瘤，20世紀90年代末發(fā)表的2項前瞻性隨機對照研究(一項外放射治療[4]和一項近距離放療[19])確立了手術加術后輔助放療的治療模式，其中術后放療將腫瘤的5～10年局部控制率從單純手術后的70%提升為90%以上。但是，盡管腫瘤局部控制率獲得了顯著提高，但患者的總生存期并未因此獲益，且部分患者可能發(fā)生術后放療相關的晚期毒性反應(如慢性疼痛、關節(jié)僵硬、骨折)。一項比較肢體軟組織肉瘤術前和術后放療的Ⅲ期隨機研究結果提示，術前放療與術后放療的腫瘤局部控制率相似，但術前放療后急性傷口并發(fā)癥發(fā)生率高于術后放療(35%vs17%)。然而，因術前放療照射范圍和劑量較小，可大幅減低放療引起的晚期毒性反應[20]。盡管急性傷口并發(fā)癥有時表現(xiàn)較為嚴重，但通常為暫時且可控，而放療相關的晚期毒性反應則持久且不可逆，對患者的生活質量影響較大[21]。因此，對于存在高危復發(fā)因素(如深部腫瘤、病理分級為G3、腫瘤最大徑≥5 cm、腫瘤靠近神經(jīng)和(或)血管導致手術難度增加)的患者，目前臨床上推薦采用術前放射治療，同時建議在有經(jīng)驗的外科中心進行手術，以進一步提高腫瘤局部控制率，并降低手術傷口并發(fā)癥發(fā)生率[22]。

2.2 頭頸部軟組織肉瘤 雖然頭頸部軟組織肉瘤發(fā)生率不及所有肉瘤的10%，但因腫瘤通常臨近重要組織器官而難以完成腫瘤全切，導致預后較差。放射治療是頭頸部軟組織肉瘤治療的重要組成。一項納入94例頭頸部軟組織肉瘤患者的回顧性研究結果[23]顯示，手術聯(lián)合術后放療較單純手術可明顯提高腫瘤的局部控制率(90%vs52%)。另一項比較了手術+術后放療、單純手術、單純放療的研究[24]中，3組患者的腫瘤5年局部控制率分別為60%、54%、43%(P<0.05)。然而，在一項比較手術+放療(40例)與單純手術(14例)的研究中，雖然兩組的局部控制率分別為77%、59%，但差異無統(tǒng)計學意義。另有研究[25]發(fā)現(xiàn)，放射劑量若不及65 Gy則不足以控制腫瘤。大樣本(111例)研究的多因素分析顯示，高級別、腫瘤直徑大于5 cm的頭頸部肉瘤患者需行術后放療[26]。目前已發(fā)表的多項研究[27-30]支持采用術后輔助放射治療，且療效主要體現(xiàn)在局部控制率的提高。雖然近年來多項單中心研究結果[31-32]顯示，患者經(jīng)術后放療或根治性放療后可獲良好的長期腫瘤局部控制率(大于87%)和患者總生存率(83%～88%)，但因較高的遠處轉移發(fā)生率，腫瘤局部控制率優(yōu)勢難以轉化為患者總生存期的延長[33]。一項分析了146例前顱窩肉瘤的研究[34]亦指出，術后輔助放射治療并非影響總生存的獨立預后因素。

另一方面，若預測頭頸部肉瘤可完整切除，術前放療可能因較小的照射劑量和范圍而減少遠期毒性反應。一項納入40例頭頸部軟組織肉瘤患者的前瞻性研究[35]顯示，術前放射治療可使患者獲得良好的局部控制率(2年為80%)和較低的手術傷口并發(fā)癥發(fā)生率(120 d內(nèi)不及20%)。然而，目前尚無直接比較頭頸部軟組織肉瘤術前或術后放射治療療效的研究。NCCN指南根據(jù)頭頸部軟組織肉瘤的不同分期，建議ⅠA～ⅠB期未獲得安全切緣者接受術后放療，ⅡA期及以上者根據(jù)情況考慮手術聯(lián)合術前或術后放療，無法切除者首選根治性放射治療[36]。

2.3 腹膜后軟組織肉瘤 因缺乏高級別臨床證據(jù)的支持，放射治療在腹膜后肉瘤治療中的作用目前尚未明確。盡管部分回顧性研究結果提示，術后輔助放射治療可降低腫瘤的局部復發(fā)率[37-38]，但患者的總生存能否因此獲益目前仍存爭議[39-40]。另一方面，美國MD Anderson腫瘤中心報道了83例腹膜后肉瘤患者經(jīng)手術聯(lián)合放射治療(50例為術前放療、33例為術后放療)后的長期隨訪結果，5年晚期毒性反應發(fā)生率為10%，且僅出現(xiàn)在術后放療組(中位劑量60 Gy)[41]。其他多項回顧性研究[42-44]也顯示，晚期毒性反應多見于術后放療，而在術前放療中未見或少見。術前放療靶區(qū)位置明確，照射劑量較術后放療低，而原發(fā)腫瘤可阻隔放射敏感小腸而使其遠離腹膜后區(qū)域，這些因素均有利于減少放療的毒性反應，同時還可減少術中腫瘤播散的風險。因此，目前的臨床指南和共識大多推薦對腹膜后肉瘤患者進行術前放射治療[45]。歐洲癌癥治療及研究協(xié)作組(European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC)正在開展的一項STRASS(EORTC-STBSG 62092-22092/NCT01344018)Ⅲ期隨機對照研究，將揭示術前放射治療在腹膜后肉瘤中的作用。

2.4 復發(fā)及第二原發(fā)軟組織肉瘤 放射治療后復發(fā)的肉瘤及放射誘導的第二原發(fā)(繼發(fā)性)肉瘤是一類高度惡性、進展迅速且預后極差的腫瘤。其主要治療方法為手術切除，常規(guī)光子放療的療效尚無定論[46]。一項納入 25例手術及放療后復發(fā)的四肢肉瘤患者的回顧性研究[47]結果提示，手術結合術后再程放療較單純手術可提高腫瘤的局部控制率。然而，一項納入62例類似患者的研究對比了局部廣泛切除術后加與不加放療對既往接受放療的復發(fā)肉瘤患者的療效，結果顯示，輔助放療不僅未提高腫瘤的局部控制率，且增加了中重度治療相關毒性反應(80%vs17%)[48]。因此，NCCN指南建議，對于肢體/軀干淺表及頭頸部復發(fā)肉瘤，若病灶可切除，術后是否采用輔助放射治療需根據(jù)具體病情決定[35]。

2017年發(fā)表的一項納入25例頭頸部放射誘導第二原發(fā)肉瘤患者的回顧性研究[49]提示，R0或R1手術切除較單純放射治療可顯著提高患者的總生存率及疾病相關生存率。然而，在一些復雜解剖部位(如頭頸部)，通常難以實現(xiàn)病灶的完整切除，而再程高劑量放療可能使患者獲益[50]。目前尚缺乏基于光子射線的再程治療放射誘導第二原發(fā)肉瘤的系統(tǒng)性研究，僅有個案報道提示，再程放療可引起嚴重的治療相關不良反應，同時僅有一般的姑息性療效[51]。

質子重離子放射治療為該類難治性疾病提供了可能有效的治療選擇。上海市質子重離子醫(yī)院2018年發(fā)表的一項納入19例頭頸部放射治療或術后復發(fā)肉瘤患者的回顧性研究[52]結果顯示，患者經(jīng)質子或碳離子治療后，1年腫瘤局部控制率與患者總生存率分別達74.6%與86.5%，僅2例出現(xiàn)了遠期嚴重不良反應；近期完成的另一項納入19例頭頸部腫瘤放療后復發(fā)或放射誘導的第二原發(fā)骨與軟組織肉瘤患者的回顧性研究[13]顯示，接受碳離子再程放射治療后，患者的1年腫瘤局部控制率及總生存率為73.7%和77.8%，且放療毒性輕微， 3級及以上急性不良反應發(fā)生率為15.8%，3級及以上遠期不良反應發(fā)生率僅10.5%。鑒于放療后復發(fā)與放射誘導第二原發(fā)肉瘤的低發(fā)病率，目前尚無這兩種疾病再程放療相關的前瞻性研究報道。

3 小 結

手術切除是軟組織肉瘤的主要治療方法。放射治療是具有高危復發(fā)因素軟組織肉瘤有效的輔助治療手段，可顯著提高腫瘤的局部控制率。術前放射治療的靶區(qū)體積和處方劑量，腫瘤周圍正常器官或組織的受照范圍和劑量均明顯低于術后放療，故放療相關的晚期毒性反應發(fā)生率較低。然而，輔助放療是否可顯著提高患者生存率目前尚無定論。此外，放療是無法手術患者(如臨近重要OARs的頭頸部腫瘤)的主要局部治療手段。放療新技術，如質子重離子放療，因其較高的精確性及生物有效性，可能進一步提高軟組織肉瘤尤其是放射敏感性較低腫瘤類型(如惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤、黏液纖維肉瘤)的局部控制率。質子重離子放射治療也是放療后復發(fā)或放射誘發(fā)第二原發(fā)(繼發(fā)性)軟組織肉瘤的治療選擇。