董超　李立宇　張國英

【摘要】 目的：探究吡柔比星（THP）膀胱灌注聯(lián)合烏苯美司膠囊預(yù)防非肌層浸潤型膀胱癌（NMBC）術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床效果。方法：選取行TURBT聯(lián)合膀胱灌注化療的41例NMBC患者，依據(jù)治療方式的不同將其分為觀察組（n=23）和對照組（n=18）。兩組均給予TURBT聯(lián)合THP膀胱灌注化療，觀察組在此基礎(chǔ)上口服烏苯美司膠囊。比較兩組術(shù)后1年的復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較手術(shù)前后的血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。結(jié)果：觀察組術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（P<0.05）;兩組1年內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組術(shù)后1、6、12個月的血清VEGF水平均低于術(shù)前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：THP膀胱灌注聯(lián)合烏苯美司膠囊能有效降低NMBC患者TURBT術(shù)后血清VEGF水平，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，同時并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，效果顯著。

【關(guān)鍵詞】 吡柔比星; 烏苯美司; 膀胱癌; 復(fù)發(fā)

【Abstract】 Objective：To explore the effect of intravesical instillation of Pirarubicin（THP）combined with Ubenimex Capsules for preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer（NMBC）.Method：A total of 41 patients with NMBC who underwent TURBT combined with intravesical instillation chemotherapy were selected.According to the different treatment methods，they were divided into observation group（n=23）and control group（n=18）.Both groups were given TURBT combined with THP intravesical instillation chemotherapy，and observation group was given Ubenimex Capsules orally on this basis.The recurrence and adverse reactions at 1 year after operation of two groups were compared，and the levels of serum vascular endothelial growth factor（VEGF）before and after operation of two groups were compared.Result：The recurrence rate in observation group was significantly lower than that of control group within 1 year after operation（P<0.05）.The adverse reactions in two groups within 1 year after operation was compared，the difference was not statistically significant（P>0.05）.The serum levels of VEGF in two groups at 1，6 and 12 months after operation were lower than those of before operation，and those in the observation group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：THP intravesical instillation combined with Ubenimex Capsules can effectively reduce the level of serum VEGF and the recurrence rate of NMBC patients after TURBT without increasing the incidence of adverse reactions.

【Key words】 Pirarubicin; Ubenimex; Bladder cancer; Recurrence

First-authors address：Qujing Medical College，Qujing 655000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.035

膀胱癌是我國男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率有逐漸增高的趨勢，膀胱癌預(yù)后較差，是病死率最高的十種腫瘤之一[1-2]。90%以上膀胱癌病理分型為移行細胞癌，其他類型如非上皮性腫瘤、腺癌、鱗癌等較為少見，膀胱癌臨床分型包括非肌層浸潤型膀胱癌（NMBC）和肌層浸潤型膀胱癌（MBC），其中前者占移行細胞癌的75%～85%[3]。目前臨床上多采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）治療NMBC，然而10%～67%患者會在術(shù)后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)，24%～84%患者會在術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)，研究顯示NMBC術(shù)后復(fù)發(fā)可能與腫瘤細胞種植、新發(fā)腫瘤或原發(fā)病灶切除不完全有關(guān)[4-5]。故TURBT聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療已成為膀胱癌的首選治療方案，臨床上常用的膀胱灌注化療藥物中吡柔比星（THP）抑癌效果好，不良反應(yīng)較少，患者耐受性高，已逐漸成為一線化療藥物[6-7]。烏苯美司是從橄欖網(wǎng)狀鏈球菌培養(yǎng)液中分離出的一種小分子肽，已有大量研究證實其可有效抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，提高患者免疫功能，其已被廣泛應(yīng)用于肝癌、胃癌、食管癌、肺癌等惡性腫瘤的輔助化療[8-9]。本研究通過探究THP膀胱灌注聯(lián)合烏苯美司膠囊預(yù)防NMBC術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床效果，旨在為NMBC的臨床治療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1-10月在曲靖市第二人民醫(yī)院行TURBT聯(lián)合膀胱灌注化療的46例NMBC患者。（1）納入標準：臨床癥狀、膀胱鏡、病理活檢提示NMBC;年齡22～70歲;初發(fā)患者，接受TURBT聯(lián)合膀胱灌注化療;參考《中國泌尿外科診斷治療指南手冊》，NMBC臨床分期為Ta～T1期，病理為Ⅰ～Ⅲ級;醫(yī)學倫理委員會審核批準且患者及其家屬知情同意。（2）排除標準：肝腎功能不全;其他組織器官存在轉(zhuǎn)移性腫瘤或原發(fā)性腫瘤;泌尿系統(tǒng)感染或全身嚴重感染;存在吡柔比星或烏苯美司膠囊應(yīng)用禁忌證者;合并自身免疫病或免疫缺陷癥者;隨訪資料不全者，治療過程中依從性差者。最終納入符合標準的共41患者，依據(jù)治療方式的不同將其分為觀察組（n=23）和對照組（n=18）。

1.2 方法 兩組患者均給予TURBT聯(lián)合THP膀胱灌注化療：所有患者術(shù)后24 h內(nèi)囑排空尿液，禁飲2 h，常規(guī)消毒，經(jīng)尿道置入一次性導(dǎo)尿管，將40 mg THP（生產(chǎn)廠家：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H10930105）融入25 mL 5%葡萄糖并經(jīng)導(dǎo)尿管灌入膀胱內(nèi)，灌注后夾閉導(dǎo)尿管，每隔15分鐘改變一次體位，1次/周，持續(xù)8周，然后轉(zhuǎn)換為1次/個月，持續(xù)10個月，總療程為12個月，總灌注次數(shù)為18次。觀察組在以上治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服30 mg烏苯美司膠囊（生產(chǎn)廠家：浙江普洛康裕制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19980092），每日早晨空腹頓服，連續(xù)10個月。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）腫瘤復(fù)發(fā)情況：所有患者術(shù)后隨訪1年，前半年復(fù)查頻率為每個月1次，后半年復(fù)查的頻次為每3個月1次，復(fù)查項目包括血常規(guī)、血生化、盆腔彩超、尿脫落細胞等，若可疑膀胱癌復(fù)發(fā)，隨時行膀胱鏡檢查并取活檢;（2）術(shù)后1年內(nèi)化療過程中的不良反應(yīng)，包括膀胱刺激征、血尿、肝功能損傷、腎功能損傷、骨髓抑制、消化道反應(yīng)、心律失常等;（3）術(shù)前及術(shù)后1、6、12個月血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測（上海恒遠生化試劑有限公司，規(guī)格：48人份/盒）。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組術(shù)后1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)情況比較 患者均完成1年的隨訪，共復(fù)發(fā)10例患者，復(fù)發(fā)率為24.4%，其中原位復(fù)發(fā)7例、其他部位復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)部位位于膀胱側(cè)壁和后壁，復(fù)發(fā)腫瘤均未出現(xiàn)肌層浸潤。觀察組復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為8.70%，其中原位復(fù)發(fā)1例，其他部位復(fù)發(fā)1例;對照組復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率為44.44%，其中原位復(fù)發(fā)6例，其他部位復(fù)發(fā)2例，觀察組術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（字2=7.00，P=0.01）。

2.3 兩組術(shù)后1年內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)均給予及時處理后好轉(zhuǎn)，患者均能耐受整個化療過程;兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.24，P=0.62），見表2。

2.4 兩組手術(shù)前后VEGF水平比較 兩組術(shù)前血清VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組術(shù)后1、6、12個月的血清VEGF水平均低于術(shù)前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

TURBT是NMBC的主要治療手段，具有療效好、損傷性低的特點，但由于術(shù)中腫瘤細胞的播散等原因，術(shù)后極易復(fù)發(fā)，術(shù)后早期應(yīng)用膀胱灌注化療消滅殘余腫瘤細胞是預(yù)防NMBC術(shù)后復(fù)發(fā)和進展的有效方法[10-11]。

THP作為一種新型蒽環(huán)類抗癌藥物，已逐漸成為膀胱灌注化療的一線藥物。THP抗腫瘤活性較強，其對移行上皮腫瘤有較強易感性，可迅速進入癌細胞，抑制DNA聚合酶α和β，阻礙癌細胞DNA的復(fù)制，癌細胞終止在G2期，不能進行到細胞分裂期，最終導(dǎo)致癌細胞死亡[12]。研究顯示THP進入癌細胞的速度是阿霉素的170倍，且排出速度明顯低于阿霉素，有效維持了癌細胞內(nèi)化療藥物的高濃度[13]。研究發(fā)現(xiàn)THP可通過抑制細胞中生存素（Survivin）的表達，增強半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶（Caspase-3）的活性而促進膀胱癌T24細胞的凋亡[14-15]。

文獻[16-17]研究顯示，烏苯美司系氨肽酶抑制劑，CD13是其主要作用的靶點，其通過阻斷CD13傳導(dǎo)通路抑制腫瘤的增殖、侵襲和擴散。烏苯美司可提高T、B淋巴細胞功能，增強自然殺傷細胞（NK細胞）的殺傷活力，發(fā)揮調(diào)節(jié)宿主的免疫力的作用，此外有研究顯示烏苯美司可有效促進腫瘤細胞的凋亡，穩(wěn)定和改善惡性腫瘤患者KPS評分和生活質(zhì)量[18]。

烏苯美司和THP可通過不同的作用機制消滅TURBT術(shù)后殘余癌細胞，可有效發(fā)揮協(xié)同作用，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（P<0.05），說明THP聯(lián)合烏苯美司可有效預(yù)防NMBC術(shù)后復(fù)發(fā)，效果優(yōu)于單純應(yīng)用THP。同時本研究結(jié)果顯示兩組1年內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），患者均可耐受整個化療過程，說明烏苯美司聯(lián)合THP并未提高藥物的毒副作用，增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率。VEGF是一種重要的促血管形成因子，其可有效促進血管內(nèi)皮細胞的增殖，促進血管形成，其與膀胱癌組織內(nèi)血管侵犯、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)密切相關(guān)[19]，研究表明膀胱癌患者血清VEGF水平明顯升高[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后1、6、12個月的血清VEGF水平均低于術(shù)前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明烏苯美司可通過抑制VEGF的表達而抑制腫瘤進展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。

綜上所述，THP膀胱灌注聯(lián)合烏苯美司膠囊能有效降低NMBC患者TURBT術(shù)后血清VEGF水平，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，同時并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，效果顯著。但本研究納入患者數(shù)量較少，同時并未對所有患者進行長期跟蹤隨訪，統(tǒng)計遠期生存率及遠期不良反應(yīng)的發(fā)生情況，故仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照研究進行深入探討，此外烏苯美司膠囊抑制膀胱癌復(fù)發(fā)、降低VEGF表達的具體作用機制仍需細胞實驗進一步探究。

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（收稿日期：2018-12-25） （本文編輯：董悅）