劉國(guó)勤 于瑞霞

【摘要】 目的：探討原發(fā)性高血壓患者合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）與脂聯(lián)素（APN）及頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。方法：選取2015年5月-2016年6月收治的65例原發(fā)性高血壓患者作為研究對(duì)象，根據(jù)是否合并有NAFLD分為脂肪肝組33例和非脂肪肝組32例。用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法檢測(cè)兩組患者血清APN濃度、彩色超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT），并進(jìn)行比較。結(jié)果：脂肪肝組的IMT高于非脂肪肝組[（0.98±0.38）mm vs（0.86±0.27）mm，P<0.05]，而APN水平脂肪肝組低于非脂肪肝組[（5.27±1.46）mg/L vs（10.46±2.24）mg/L，P<0.01]。多元逐步回歸分析顯示TG、MBI是影響APN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）;LDL-C是影響IMT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論：原發(fā)性高血壓患者合并非酒精性脂肪肝與脂聯(lián)素（ANP）及頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 高血壓; 非酒精性脂肪肝; 脂聯(lián)素; 動(dòng)脈粥樣硬化

【Abstract】 Objective：To investigate the relationship among the degree of carotid artery atherosclerosis，adiponectin（APN）and non-alcoholic fatty liver disease in patients with essential hypertension（EH）.Method：A total of 65 patients with essential hypertension from May 2015 to June 2016 were divided into two groups：NAFLD group（with non-alcoholic fatty liver disease，n=33）and without NAFLD group（n=32）.The APN and carotid artery intima-media thickness（IMT）were determined in two groups.Result：The level of IMT was higher in NAFLD group than that of without NAFLD group[（0.98±0.38）mm vs（0.86±0.27）mm，P<0.05].But the level of adiponectin was lower in NAFLD group than that of without NAFLD group[（5.27±1.46）mg/L vs（10.46±2.24）mg/L，P<0.01].Multiple stepwise regression analysis showed that TG and BMI were the independent factors influencing APN，LDL-C were the independent factors influencing IMT.Conclusion：Non-alcoholic fatty liver disease in patients with essential hypertension is closely related to APN and IMT.

【Key words】 Hypertension; Non-alcoholic fatty liver disease; Adiponectin; Atherosclerosis

First-authors address：Hanting Peoples Hospital，Weifang 261100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.07.015

原發(fā)性高血壓（EH）是心血管最常見疾病，也是冠心病的重要危險(xiǎn)因素，常伴有血脂異常，易并發(fā)脂肪肝。隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，近年來(lái)高血壓合并非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)生率顯著上升，較同年齡階段、同性別、同體重指數(shù)（BMI）人群高2～3倍[1]。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是脂肪細(xì)胞特異性分泌的細(xì)胞因子，具有增加脂肪酸氧化、促進(jìn)葡萄糖攝取、改善胰島素抵抗及抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，是調(diào)節(jié)代謝綜合征病理過(guò)程的中心環(huán)節(jié)，與肥胖伴隨的2型糖尿病、高血壓及血脂異常等密切相關(guān)[2]。超聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intimal-medial thickness，IMT）增厚可以作為一個(gè)早期反映動(dòng)脈粥樣硬化的診斷指標(biāo)。本研究旨在探討原發(fā)性高血壓患者合并非酒精性脂肪肝與脂聯(lián)素及頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年5月-2016年6月在本院心內(nèi)科住院的原發(fā)性高血壓患者65例，按是否合并有NAFLD分為脂肪肝組33例和非脂肪肝組32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性高血壓入選標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》中規(guī)定診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，即在未服藥的狀態(tài)下，測(cè)量非同日3次血壓，收縮壓（SBP）≥140 mm Hg和/或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg，既往有高血壓病史，服降壓藥后血壓在140/90 mm Hg以下，亦可診斷為原發(fā)性高血壓;脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2010年修訂的非酒精性脂肪肝診療指南[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：酗酒史（攝入酒精量≥20 g/d）、繼發(fā)型高血壓、冠心病、糖尿病、慢性肝病或病毒性肝炎、藥物性肝損害、急慢性腎功能不全、甲狀腺疾病等。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署研究知情同意書。

1.2 方法 所有入選患者于入院時(shí)測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。次日清晨平臥10 min測(cè)量右手肱動(dòng)脈血壓。抽取清晨空腹靜脈血，以日本全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDH-C）、高密度脂蛋白（HDH-C）及肝腎功能等。脂聯(lián)素測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法。試劑盒由北京康肽生物試劑公司提供，操作按試劑說(shuō)明書嚴(yán)格進(jìn)行?？崭垢闻K超聲及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度測(cè)定由固定專職彩超醫(yī)師完成。IMT用美國(guó)GE-LOGTQT彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為10 MHz。對(duì)受檢者雙側(cè)頸動(dòng)脈進(jìn)行測(cè)量，縱向觀察包括左右兩側(cè)頸總動(dòng)脈主干段（分叉前2 cm處）、頸動(dòng)脈分叉部及頸內(nèi)動(dòng)脈（分叉前1 cm處），左右兩側(cè)共6點(diǎn)的平均值作為IMT。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，采用Pearson 法進(jìn)行直線相關(guān)分析，多因素分析使用多元逐步線性回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 脂肪肝組男20例，女13例;年齡47～84歲，平均（68.36±10.25）歲。非脂肪肝組其中男19例，女13例;年齡45～82歲，平均（69.53±10.38）歲。兩組年齡、性別比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組有關(guān)參數(shù)分析 脂肪肝組與非脂肪肝組的血壓水平、FBG比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），脂肪肝組BMI、TG、TC、LDL-C、IMT均高于非脂肪肝組（P<0.05），脂肪肝組APN、HDL-C低于非脂肪肝組（P<0.05）。見表1。

2.3 APN、IMT與各因素相關(guān)性分析 相關(guān)分析表明，APN與IMT呈負(fù)相關(guān)（r=-0.38，P<0.05），也與BMI、TG呈負(fù)相關(guān)（r=-0.41、-0.44，P<0.05）;IMT與TC、LDL-CH呈正相關(guān)（r=0.32、0.35，P<0.05）。

2.4 多因素逐步回歸分析 以BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C等為自變量，分別以APN及IMT為因變量或自變量，進(jìn)行APN及IMT的逐步回歸分析顯示：TG、BMI是影響APN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），LDL-C是影響IMT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表2、3。

3 討論

肝臟作為人體重要的內(nèi)分泌器官，不僅可以分泌影響胰島素敏感性的脂肪因子，如脂聯(lián)素和內(nèi)脂素等，同時(shí)也是聯(lián)系2型糖尿病、腹型肥胖、脂肪肝和胰島素抵抗等病癥的重要紐帶[5-6]。當(dāng)前，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已成為我國(guó)慢性肝病之首[7]。非酒精性脂肪性肝病呈全球性分布，在不同國(guó)家人群中的發(fā)病率不同。據(jù)報(bào)道，NAFLD在西方人群中的發(fā)病率為20%～30%[8]，我國(guó)目前尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查。NAFLD不僅是一種肝臟疾病，而且可促進(jìn)高血壓、高脂血癥、糖尿病以及多種代謝紊亂的發(fā)生，NAFLD患者的主要死因是心腦血管事件而非肝硬化，甚至有學(xué)者認(rèn)為NAFLD不僅是動(dòng)脈硬化的標(biāo)志，而且是早期血管病變的致病因素之一[9]。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療NAFLD對(duì)于防治動(dòng)脈粥樣硬化特別重要[10-11]。

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的抗炎性細(xì)胞因子，它在NAFLD和肥胖、2型糖尿病、高血壓、血脂紊亂等疾病中起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)體內(nèi)APN含量下降，其氧化分解能力被削弱，未被分解的大量游離脂肪酸在體內(nèi)堆積時(shí)可損害胰島素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘發(fā)胰島素抵抗;而當(dāng)體內(nèi)APN含量增加時(shí)，其可通過(guò)促進(jìn)解偶聯(lián)蛋白2、3和脂肪酸氧化酶的表達(dá)來(lái)改善胰島素抵抗[12]。脂聯(lián)素可以抑制肝臟脂肪合成，促進(jìn)脂肪氧化分解，減少肝糖輸出，增強(qiáng)周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制炎癥因子產(chǎn)生，從而阻斷NAFLD的形成與進(jìn)展[13]。本研究顯示，脂肪肝組APN較非脂肪肝組明顯降低，也進(jìn)一步說(shuō)明了APN對(duì)NAFLD病程的發(fā)展起著重要作用，且同時(shí)顯示APN與TG、IMT均呈負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素（APN）屬于脂肪細(xì)胞表達(dá)出的脂肪因子，可顯著增加胰島素在骨骼肌、肝組織的敏感性，同時(shí)還可減少低密度脂蛋白攝取從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[14]。脂聯(lián)素具可抑制TNF的合成和巨噬細(xì)胞的吞噬功能，抑制外周單核細(xì)胞的生長(zhǎng)和炎性因子的釋放，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成;另外，脂聯(lián)素還可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥及黏附、血管平滑肌細(xì)胞的增殖移行、巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化及改善糖脂代謝，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[15-17]。

本研究中還發(fā)現(xiàn)脂肪肝組患者IMT增加，這和國(guó)外報(bào)道一致[18]。Choi等[19]經(jīng)過(guò)10年對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)NAFLD是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NAFLD可能通過(guò)以下機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化：首先是胰島素抵抗，其可使機(jī)體長(zhǎng)期處于一種亞臨床的應(yīng)激狀態(tài)，誘發(fā)機(jī)體持續(xù)輕微的慢性炎癥，引起動(dòng)脈粥樣硬化[20]。在肝細(xì)胞脂肪變性進(jìn)展為脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化的過(guò)程中，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)起著重要作用，氧化應(yīng)激增加會(huì)刺激肝臟產(chǎn)生炎性介質(zhì)的釋放，如白細(xì)胞介素-6、TNF-α等，炎性介質(zhì)能夠引起頸動(dòng)脈內(nèi)膜的損傷[21]，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，而且氧化應(yīng)激引起的氧自由基釋放也是引起頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的原因之一[22]。其次是游離脂肪酸釋放增多，游離脂肪酸升高一方面加速血管內(nèi)脂肪沉積，導(dǎo)致血管粥樣硬化，另一方面導(dǎo)致細(xì)胞線粒體功能紊亂后產(chǎn)生大量氧自由基，引發(fā)AS斑塊的形成和發(fā)展[23]。此外在NAFL患者，肝臟的合成功能下降，脂質(zhì)代謝紊亂，肝臟合成及釋放載脂蛋白A等抗動(dòng)脈粥樣硬化因子減少，引起頸動(dòng)脈內(nèi)膜的氧化損傷的加重及修復(fù)能力下降，也有助于動(dòng)脈硬化的發(fā)生。

因此，臨床上發(fā)現(xiàn)NAFLD后應(yīng)警惕動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，積極控制血壓、血糖，調(diào)節(jié)血脂等。提倡健康的生活方式，戒煙限酒，控制體重，進(jìn)行有效鍛煉，以減少心腦血管疾病的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。

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（收稿日期：2018-10-17） （本文編輯：周亞杰）