匡祖穎 向姣 張新斐 成麗娜 鐘水生 楊慧 潘夢(mèng)秋葉錦龍 王展航

廣東三九腦科醫(yī)院1神經(jīng)內(nèi)一科，2神經(jīng)內(nèi)二科，3康復(fù)訓(xùn)練中心，4影像科（廣州510510）

急性缺血性腦卒中是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有較高的致殘率和致死率［1］，目前沒有令人滿意的神經(jīng)損傷保護(hù)及促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的治療方案。遠(yuǎn)隔肢體缺血后適應(yīng)（distal limb ischemic postconditioning，DLIP）可以減輕腦缺血損傷，在動(dòng)物缺血模型中被證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用，但是其確切作用機(jī)制及臨床適用需要進(jìn)一步探索。CT灌注成像通過對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)變化的定量評(píng)估［2］，區(qū)分可逆與不可逆缺血腦組織，為臨床工作者選擇治療方案及判斷預(yù)后提供重要參考價(jià)值。本研究旨在對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行DLIP，通過CT 灌注評(píng)估治療前后患者顱內(nèi)血流灌注的變化，觀察其神經(jīng)功能改善的程度，以及遠(yuǎn)期神經(jīng)保護(hù)作用，以期探索缺血后適應(yīng)的急性期作用機(jī)制及遠(yuǎn)期腦保護(hù)作用，從而更好地降低患者的致殘率并改善其生存質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究共納入2016年7月至2017年12月間廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性腦卒中患者61 例，隨機(jī)分為治療組（31 例）和對(duì)照組（30 例），對(duì)照組給予常規(guī)神經(jīng)內(nèi)科治療方案包括抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、活血化瘀、清除氧自由基等對(duì)癥支持治療。治療組在常規(guī)神經(jīng)內(nèi)科治療方案上加以DLIP 處理。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18 ～80 歲；（2）臨床診斷為急性缺血性腦血管疾病，符合第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議通過的各類腦血管病的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)；（3）入院前48 h 內(nèi)，頭顱CT 或者M(jìn)RI 檢查排除腦出血，且病灶屬于前循環(huán)系統(tǒng)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域及能與功能定位相對(duì)應(yīng)的責(zé)任梗死灶；（4）5 分≤美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）≤25 分；（5）入院前經(jīng)規(guī)范藥物治療，將可控性危險(xiǎn)因素控制在正常范圍：其中血壓＜140/90 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），空腹血糖＜7.0 mmol/L，低密度脂蛋白＜2.60 mmol/L（有糖尿病、吸煙史等合并多種卒中危險(xiǎn)因素者應(yīng)＜1.80 mmol/L），同型半胱氨酸＜16 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確為心臟疾病、血管炎、煙霧病等原因?qū)е碌哪X梗死，以及原因不明的腦梗死；（2）經(jīng)過靜脈溶栓或者介入取栓治療；（3）既往有腦梗死病史，1個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生過TIA 的患者；（4）近期內(nèi)感染性疾病或妊娠；（5）伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病，或體質(zhì)極度虛弱者；（6）進(jìn)行DLIP 操作不能耐受的患者，如出現(xiàn)明顯的焦慮、煩躁、心悸、呼吸困難、嚴(yán)重的皮下淤血等。所有參與本實(shí)驗(yàn)患者均簽署知情同意書，本研究已經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 DLIP 方法DLIP 由專職護(hù)士根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道方法操作［3］：血壓計(jì)袖帶壓迫一側(cè)肱動(dòng)脈，充氣（壓力200 mmHg）致缺血5 min，完全放氣后再灌注5 min 后按序在另一側(cè)上肢致缺血5 min 再放氣再灌注5 min，左右上肢各自交替充氣、放氣致缺血、再灌注3 個(gè)循環(huán)，每日1 次，連續(xù)7 d。

1.3 檢查方法采用PHILIP Brilliance 64 排128層螺旋CT 掃描儀，常規(guī)CT 平掃確定胼胝體前后緣連線層面為中心部位，然后進(jìn)行腦灌注掃描，并將灌注層面統(tǒng)一選擇在大腦中動(dòng)脈供血的基底節(jié)區(qū)所在層面，同時(shí)選定對(duì)側(cè)相應(yīng)區(qū)域?yàn)閷?duì)照區(qū)，將掃描獲得數(shù)據(jù)傳至Extend Brilliance 工作站的Brain Perfusion 軟件進(jìn)行圖像后處理，獲得相應(yīng)CBF、MTT 等定量參數(shù)的偽彩圖，計(jì)算治療組與對(duì)照組的病灶側(cè)與對(duì)側(cè)正常區(qū)域的CBF 比值得到rCBF，MTT 的比值得到rMTT。最后由兩名影像科醫(yī)師（其中一名為副主任級(jí)別）對(duì)所有影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行判定及核實(shí)，若對(duì)診斷意見存在爭(zhēng)議的患者，兩名醫(yī)師綜合分析后做出診斷意見。

1.4 神經(jīng)功能評(píng)估采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能評(píng)分量表（NIHSS 評(píng)分）及日常生活能力評(píng)估（Barthel 指數(shù)），由專職神經(jīng)康復(fù)治療師對(duì)所有患者于入院當(dāng)天及治療2 周時(shí)的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，記錄治療前后的NIHSS 評(píng)分和Barthel 指數(shù)。最后由兩名神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)所有入組患者的治療前后的NIHSS 評(píng)分及Barthel 指數(shù)的結(jié)果進(jìn)行判定及核實(shí)，若對(duì)診斷結(jié)果存在爭(zhēng)議的患者，兩名醫(yī)師綜合分析后做出診斷意見。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：基本痊愈：功能缺損評(píng)分減少91%～100%；顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～90%；進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無變化：功能缺損評(píng)分減少17%以內(nèi)；惡化：功能缺損評(píng)分減少或增加18%以上；死亡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，每組之間的參數(shù)比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果以（±s）表示。相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組NIHSS 評(píng)分和Barthel 指數(shù)比較治療組與對(duì)照組患者治療前的NIHSS 評(píng)分和Barthel指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.744、0.741），見表1。說明兩組患者病情具有較好的均衡性和可比性。入院2 周后，治療組與對(duì)照組患者的NI-HSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.001），兩組患者NIHSS 評(píng)分改善程度、Barthel 指數(shù)改善程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.001），見表2。

表1 治療前兩組NIHSS 評(píng)分和Barthel 指數(shù)比較Tab.1 Comparison of NIHSS score and Barthel index between two groups before treatment ±s

表1 治療前兩組NIHSS 評(píng)分和Barthel 指數(shù)比較Tab.1 Comparison of NIHSS score and Barthel index between two groups before treatment ±s

組別治療組對(duì)照組例數(shù)31 30 NIHSS 評(píng)分（入院）9.61±2.81 9.83±2.42 Barthel 指數(shù)（入院）23.39±10.28 22.50±10.56

2.2 治療前頭顱CTP 的各參數(shù)比較治療組與對(duì)照組患者治療前頭顱CTP 參數(shù)比較，包括rCBF、rMTT。治療組與對(duì)照組rCBF 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.345）；兩組之間rMTT 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.153）。見表3。

表2 治療后兩組NIHSS 評(píng)分和Barthel 指數(shù)及改善程度比較Tab.2 Comparison of NIHSS score and Barthel index between two groups after treatment ±s

表2 治療后兩組NIHSS 評(píng)分和Barthel 指數(shù)及改善程度比較Tab.2 Comparison of NIHSS score and Barthel index between two groups after treatment ±s

組別治療組對(duì)照組例數(shù)31 30 NIHSS 評(píng)分（2 周）5.29±2.78 7.8±2.68 Barthel 指數(shù)（2 周）51.61±20.10 35.67±14.25 NIHSS 評(píng)分改善程度（%）47.3±19.5 19.6±21.5 Barthel 指數(shù)改善程度（%）54.1±15.1 34.2±19.1

表3 治療前兩組頭顱CTP 參數(shù)比較Tab.3 Comparison of CTP parameters between two groups before treatment ±s

表3 治療前兩組頭顱CTP 參數(shù)比較Tab.3 Comparison of CTP parameters between two groups before treatment ±s

組別實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組例數(shù)31 30 rCBF（入院）0.53±0.29 0.41±0.26 rMTT（入院）1.81±0.76 2.00±0.66

2.3 治療后的神經(jīng)功能改善程度與CTP 各參數(shù)的相關(guān)關(guān)系rCBF、rMTT 與治療前NIHSS 評(píng)分及Barthel 指數(shù)無相關(guān)關(guān)系；rCBF 與治療后NIHSS 評(píng)分及Barthel 指數(shù)的改善程度呈正相關(guān)（r = 0.455，P ＜0.001；r=0.292，P ＜0.001），而rMTT與NIHSS評(píng)分及Barthel 指數(shù)的改善程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.398，P ＜0.001；r=-0.530，P ＜0.001）。見圖1。

治療組中NIHSS 評(píng)分改善顯著的患者比例為18/31，Barthel 指數(shù)改善顯著的患者比例為24/31，對(duì)照組中NIHSS 評(píng)分改善顯著的患者比例為3/30，Barthel 指數(shù)改善顯著的患者比例為9/30，見表4。治療組中rCBF ＞0.33 及rMTT ＜2.37 時(shí)NIHSS 評(píng)分改善顯著，rCBF ＞0.22及rMTT ＜2.66時(shí)Barthel指數(shù)改善顯著。對(duì)照組中rCBF ＞0.43 及rMTT ＜2.03 時(shí)NIHSS 評(píng)分改善顯著；rCBF ＞0.3 及rMTT ＜2.02 時(shí)Barthel 指數(shù)改善顯著，見表5。

3 討論

遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)是通過非重要器官的反復(fù)缺血缺氧而增強(qiáng)遠(yuǎn)隔靶器官對(duì)缺血缺氧的耐受能力［3］。遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)在動(dòng)物及臨床研究方面均證實(shí)其具有腦保護(hù)作用［4-6］。而遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)盡管動(dòng)物研究結(jié)果證實(shí)其具有長(zhǎng)期的神經(jīng)保護(hù)功能［7］，但是在腦血管病的臨床研究方面卻鮮有報(bào)道，且不同文獻(xiàn)對(duì)急性腦梗死患者推薦使用DLIP治療的療程不一致。王貝娜等［8］對(duì)急性腦梗死患者在內(nèi)科常規(guī)治療同時(shí)加用DLIP 治療3 d，發(fā)現(xiàn)治療組患者腦梗死時(shí)所激發(fā)的CRP、D-D、FIB等炎性物質(zhì)明顯下降，免疫應(yīng)答反應(yīng)減輕，提示DLIP 可能對(duì)患者的神經(jīng)功能起到保護(hù)作用。另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［9］中，68 例頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者隨機(jī)分組，治療組接受雙側(cè)上肢缺血預(yù)處理300 d，與對(duì)照組相比新發(fā)腦梗顯著減少，提示DLIP 的長(zhǎng)期應(yīng)用在腦卒中高危人群中可能有重要作用。因此，臨床試驗(yàn)的DLIP 療程，可短則3 d 亦可長(zhǎng)達(dá)半年時(shí)間。而在急性缺血性腦卒中的治療中，急性期治療主要在發(fā)病后的1 周，因此筆者制定DLIP 的療程也為1 周。本課題組對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行為期1 周的DLIP 治療，通過神經(jīng)功能評(píng)分等客觀指標(biāo)觀察患者神經(jīng)功能恢復(fù)程度，發(fā)現(xiàn)DLIP 治療后患者神經(jīng)功能的改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，臨床證實(shí)DLIP 對(duì)神經(jīng)功能的恢復(fù)具有促進(jìn)作用。

圖1 NIHSS 評(píng)分改善程度和Barthel 指數(shù)改善程度與CTP 參數(shù)的相關(guān)性Fig.1 The correlation between the improvement of NIHSS score and Barthel index and CTP parameters

表4 兩組NIHSS 評(píng)分與Barthel 指數(shù)改善顯著程度Tab.4 The rate of NIHSS score and Barthel index with significant improvement in two groups 例

表5 兩組NIHSS 評(píng)分與Barthel 指數(shù)改善明顯程度時(shí)的CTP 參數(shù)比較Tab.5 The comparison of CTP parameters between NIHSS score and Barthel index with significant improvement in two groups ±s

表5 兩組NIHSS 評(píng)分與Barthel 指數(shù)改善明顯程度時(shí)的CTP 參數(shù)比較Tab.5 The comparison of CTP parameters between NIHSS score and Barthel index with significant improvement in two groups ±s

組別治療組對(duì)照組NIHSS 評(píng)分改善顯著rCBF 0.61±0.28 0.47±0.04 rMTT 1.63±0.74 1.92±0.11 Barthel 指數(shù)改善顯著rCBF 0.51±0.29 0.54±0.24 rMTT 1.86±0.80 1.69±0.33

腦CT 灌注成像可以通過TTP、CBF、CBV、MTT這4個(gè)主要參數(shù)來反映局部腦組織血流灌注情況，及腦實(shí)質(zhì)病理生理學(xué)和腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的變化［10-11］。在缺血發(fā)生30 min 后CT 灌注就能發(fā)現(xiàn)與臨床癥狀相匹配的異常灌注區(qū)域［12］，對(duì)各個(gè)參數(shù)的比值及相互關(guān)系的定量分析可以對(duì)缺血腦組織的病理生理學(xué)狀態(tài)提供判斷依據(jù)，指導(dǎo)臨床診療和預(yù)后判斷，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值［13］。CBF 是反映血流量的參數(shù)，其變化可提示腦組織局部灌注及微循環(huán)障礙的情況，有研究［14］認(rèn)為CBF 比值可判斷腦組織是存在缺血半暗帶，而針對(duì)缺血半暗帶的及時(shí)治療，可大大降低腦梗死的發(fā)生率以及致殘率。當(dāng)rCBF（癥狀側(cè)與對(duì)照側(cè)CBF比值）＜0.20 時(shí)，腦組織開始死亡，而rCBF比值在0.2 ～0.35之間時(shí)，腦組織存在缺血半暗帶［15］，此時(shí)患者溶栓及康復(fù)治療效果顯著。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)rCBF ＞0.43 時(shí)，所有患者的神經(jīng)功能改善顯著，療效明顯，這與多數(shù)文獻(xiàn)結(jié)論一致，這可能與腦組織存在缺血半暗帶有關(guān)；而當(dāng)0.22 ＜rCBF ＜0.3 時(shí)，治療組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示即使患者存在部分缺血組織死亡，通過DLIP 治療可以在一定程度上改善神經(jīng)功能。此外，MTT 代表對(duì)比劑通過毛細(xì)血管及到達(dá)組織的時(shí)間，是反映腦灌注變化的敏感指標(biāo)，其延長(zhǎng)表明血流灌注路徑延長(zhǎng)和血流緩慢，進(jìn)而可以反映病變區(qū)域內(nèi)是否存在側(cè)支循環(huán)，其區(qū)分正常腦組織和缺血腦組織非常敏感［16］。有報(bào)道［17］認(rèn)為rMTT ＞1.45 為腦缺血的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)rMTT ＜2.02，所有患者的神經(jīng)功能改善顯著，而當(dāng)2.02 ＜rMTT ＜2.66 時(shí)治療組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)顯著。目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)提示急性缺血性卒中神經(jīng)功能預(yù)后及改善程度與rMTT 的相關(guān)性，本課題組研究樣本量少，需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步分析。

本研究以急性缺血性卒中患者為研究對(duì)象，分析治療后的NIHSS 評(píng)分及Barthel 指數(shù)的改善情況，作為遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對(duì)患者疾病轉(zhuǎn)歸和神經(jīng)功能恢復(fù)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。綜上所述，遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對(duì)神經(jīng)功能的恢復(fù)具有促進(jìn)作用。但是延長(zhǎng)DLIP 的治療時(shí)間窗獲益是否更大，以及如何選擇CT 灌注成像相關(guān)參數(shù)來評(píng)估神經(jīng)功能恢復(fù)預(yù)后，則需要更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。