余中林 周業(yè)江

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院胃腸外科（四川瀘州646000）

局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC），是指影像學或病理檢查原發(fā)腫瘤侵出腸壁肌層直至周圍有名結構（pT3-4b）或系膜內或真骨盆范圍內出現(xiàn)淋巴結轉移而無遠處轉移的距肛12 cm 以內的直腸癌患者［1］，即Ⅱ-Ⅲ期直腸癌。隨著多學科綜合治療（multiple disciplinary team，MDT）理念的推廣及術后腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的應用，在一定程度上提高局部進展期直腸癌患者5年生存率。其主要機制：常用化療藥物包括絲裂霉素-C、阿霉素、鉑類化療藥物、伊立替康和吉西他濱等，將其加熱到41～42 ℃，并循環(huán)到患者腹部，使腹部充滿高劑量的化學藥物，高溫可增強化療藥物的腫瘤組織滲透［2］，同時減少全身吸收，可最大限度地減少全身毒性［3］，時間大約持續(xù)30～90 min，最終破壞腫瘤細胞。作為第三代鉑類抗腫瘤劑的洛鉑（lobaplatin），對人類食管癌、卵巢癌、乳腺癌和小細胞肺癌等具有確切的抗腫瘤作用［4-5］，相對于其它鉑類化療藥物，其血液毒性、胃腸道毒性及神經毒性等較輕，且具備更好的抗癌活性［6-9］。奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧用于直腸癌術后靜脈全身化療療效確切，且不良反應較小，安全性高，臨床應用廣泛。目前，國內外只有少數(shù)關于洛鉑用于局部進展期直腸癌治療的臨床研究，而其用于腹腔熱灌注化療治療局部進展期直腸癌的研究更少，故而其安全性尚需考證。本研究目的在于評估術后腹腔熱灌注洛鉑聯(lián)合SOX 方案靜脈化療應用于局部進展期直腸癌的安全性，以指導臨床應用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月至2018年12月在西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院胃腸外科行手術治療的局部進展期直腸癌患者124 例。納入標準：（1）術前在我院行腸鏡檢查并取活檢，病檢為直腸癌；（2）影像學或術后病理檢查證實為局部進展期直腸癌；（3）術前無放、化療史；（4）既往無腹部手術史，無可能影響術后胃腸道功能恢復的糖尿病及心、肺、腦等其他系統(tǒng)基礎內科疾病；無可能影響圍術期血常規(guī)、肝腎功等血液學指標的肝炎、白血病等疾??；（5）術前檢測血常規(guī)、肝腎功等化驗指標未見明顯異常；（6）術中能將腫瘤根治性或姑息性切除；（7）年齡25～80 歲。排除標準：（1）對鉑類、替吉奧等化療藥物過敏者；（2）伴有肝、腎等臟器功能不全者；（3）有血液系統(tǒng)等其他系統(tǒng)疾病者；（4）同時使用其他化療方案者；（5）對腹腔熱灌注化療及靜脈化療不能耐受者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為HIPEC 組63 例及對照組61 例。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），見表1。本研究經西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準，告知患方相關風險及并發(fā)癥，取得患者或其授權委托人知情同意并簽署化療知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of two groups of general data 例（%）

1.2 治療方法HIPEC 組參照新版腹腔熱灌注化療專家共識［10］，灌注液主要以0.9%氯化鈉注射液為主，量為3 000～5 000 mL。常用灌注流量為300～600 mL/min，灌注時間1 h，故本研究用于灌注的0.9%氯化鈉注射液量為2 500 mL，灌注管連接精準腹腔熱灌注治療系統(tǒng)，恒溫、恒速、恒量地注入和排出腹腔。灌注液、溫度、時間、循環(huán)流速等參數(shù)設定：（1）灌注液為滅菌注射用水50 mL（四川美大康佳樂公司H20043612）和洛鉑40 mg（海南長安國際制藥公司，H20080359）的混合液，0.9%氯化鈉注射液2 500 mL，灌注液的量以腹腔充盈和循環(huán)暢通為原則，化療藥物選用洛鉑，說明書推薦使用劑量為50 mg/m2，結合患者具體的身高及體質量，推薦使用劑量范圍為78.5～89.5 mg，綜合考慮我院胃腸外科進展期直腸癌患者自身經濟情況及藥物療效，本研究腹腔熱灌注洛鉑單次使用劑量為40 mg；（2）治療溫度設定為43 ℃；（3）術后第1 天進行首次腹腔熱灌注化療［11］，治療時間為1 h，每周一個療程，至少進行兩個療程；（4）循環(huán)流速為500 mL/min。對照組：進行腹腔熱灌注熱療，采用0.9%氯化鈉注射液2 500 mL 作為灌注液，灌注管連接精準腹腔熱灌注治療系統(tǒng)，恒溫、恒速、恒量地注入和排出腹腔。HIPEC 灌注液、溫度、時間、循環(huán)流速等參數(shù)設定如下：（1）灌注液為滅菌注射用水50 mL，0.9%氯化鈉注射液2 500 mL，灌注液的量以腹腔充盈和循環(huán)暢通為原則；（2）治療溫度設定為43 ℃；（3）術后第1 天進行首次腹腔熱灌注熱療，治療時間為1 h，每周一個療程，至少進行兩個療程；（4）循環(huán)流速為500 mL/min。在進行HIPEC 治療時應適當給予鎮(zhèn)靜劑，根據患者反應調整鎮(zhèn)靜劑的劑量，本研究選用非那根25 mg（太極西南藥業(yè)公司H50020140）肌注，使用5 mg地塞米松磷酸鈉注射液（國藥集團容生制藥公司H41020036）靜推預防過敏等反應，根據生命體征監(jiān)測情況進行補液，使用心電監(jiān)護儀監(jiān)測生命體征。在HIPEC 治療過程中，嚴格遵守無菌操作和全程進行生命體征監(jiān)護，灌注管和流出道保持順暢。灌注后，囑患者平臥15 min，后協(xié)助患者在12 h 內不斷改變體位，促使藥物均勻分布，充分與腹腔內臟及腹膜接觸。密切觀察患者灌注期間及灌注后的病情變化，對出現(xiàn)的發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛腹脹、心慌、胸悶、呼吸困難等情況予以及時處理并作好記錄。

術后待患者胃腸道功能恢復后，兩組患者均按照同一標準［12-13］給予SOX 化療方案靜脈化療：奧沙利鉑（江蘇恒瑞公司，H20000337）130 mg/m2，與5%葡萄糖注射液500 mL 配伍，經外周靜脈持續(xù)滴注，40 滴/min，1 次/d，每3 周一個療程；同時口服替吉奧（齊魯制藥公司，H20100151），用法：體表面積＜1.25 m2者40 mg/次；體表面積1.25～1.5 m2者50 mg/次；體表面積＞1.5 m2者60 mg/次；2 次/d，于早晚飯后服用，連續(xù)口服2 周后停藥1 周，用藥3周后行下一次化療。兩組患者均在術后予預防性抗感染、補液、營養(yǎng)支持等對癥支持治療。

1.3 觀察指標檢測兩組患者術前、術后及腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療前后（化療前后1 天）的血常規(guī)指標白細胞（white blood cell，WBC）、中性粒細胞（neutrophil，NEU）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）；肝腎功能指標：天冬氨酸轉氨酶（aspartate amino transferase，AST）、丙氨酸轉氨酶（alanine amino transferase，ALT）、肌酐（Creatinine，Cre）；術后化療期間，觀察并記錄兩組患者不良反應，參考NCI-CTCAE 4.0 不良事件評價標準并結合兩組患者化療后上述血液學指標進行不良事件分級［14］，比較兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生情況、化療不良反應及排氣排便情況。常見不良事件評價標準（common terminology criteria for adverse events ，CTCAE）分級及定義：（1）1 級：輕度，無癥狀或輕微，僅為臨床或診斷所見，無需治療；（2）2級：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒尤缱鲲?、購買衣物、使用電話、理財?shù)仁芟?；?）3 級：嚴重或者具重要醫(yī)學意義但不會立即危及生命，導致住院或者延長住院時間，致殘，自理性日常生活活動如洗澡、穿脫衣、吃飯、盥洗、服藥等受限；（4）4 級：危及生命，需要緊急治療；（5）5 級：與不良事件相關的死亡。上述血液學指標相關不良事件分級標準見表2。

表2 CTCAE 4.0 血液學指標相關不良事件分級Tab.2 Classification of adverse events related to hematology indicators according to CTCAE 4.0

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0 軟件對數(shù)據進行分析，若數(shù)據為非正態(tài)分布，采用M（Q）表示，采用秩和檢驗進行統(tǒng)計比較；若資料為計量資料且符合正態(tài)分布及方差齊，則采用（±s）表示，t 檢驗進行統(tǒng)計比較；計數(shù)資料以率（百分比）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術后消化道功能恢復腹腔熱灌注化療組和對照組術后消化道功能恢復時間分別為（5.00 ±1.12）d 和（4.25 ± 0.86）d，差異無統(tǒng)計學意義（P =0.520）。

2.2 手術并發(fā)癥（1）HIPEC 組和對照組分別各有7 例（11.1%）和5 例（8.2%）在術后第3 天發(fā)現(xiàn)切口脂肪液化，考慮系患者腹部脂肪肥厚所致，其中各有4 例和2 例后期發(fā)展為切口感染，經拆除縫線、加強換藥及沖洗引流等處理，愈合良好，均為局部感染，未導致全身炎癥的發(fā)生。（2）在術后經腹腔熱灌注及靜脈化療前，HIPEC 組和對照組分別有11 例（17.5%）和7 例（11.5%）出現(xiàn)惡心、嘔吐、反酸、燒心，經積極止吐、護胃等對癥處理，均明顯緩解。（3）HIPEC 組和對照組分別有4 例（6.3%）和2 例（3.3%）術后6 d 未出現(xiàn)肛門排氣、排便，經予以積極熱敷、開塞露誘導、囑患者早期下床活動等保守治療，于術后8 ～10 d 均排氣排便。（4）HIPEC組和對照組各有3 例（4.8%）和2 例（3.3%）出現(xiàn)淋巴漏，經持續(xù)腹腔引流管沖洗引流后均恢復良好。（5）HIPEC 組和對照組術后各有3 例（4.8%）和1 例（1.6%）出現(xiàn)譫妄狀態(tài)、認知功能障礙，經積極請相關科室會診等，于術后一周左右均恢復正常。（6）HIPEC 組和對照組術后各有5 例（7.9%）和6 例（9.8%）出現(xiàn)電解質紊亂，經積極補液糾正，迅速恢復正常。（7）HIPEC 組和對照組各有4 例（6.3%）和3 例（4.9%）術后拔除尿管后出現(xiàn)排尿困難，經熱敷、心理疏導等保守治療，均恢復。兩組患者在消化道功能恢復后均未出現(xiàn)吻合口瘺、膈下積膿積液等，術后均未出現(xiàn)肺部感染、尿路感染等全身感染性并發(fā)癥；其中各有5 例和4 例同時出現(xiàn)惡心、嘔吐、電解質紊亂；各有3 例和2 例同時出現(xiàn)排尿困難和肛門延遲排氣排便；各有4 例同時出現(xiàn)脂肪液化和惡心；綜上，腹腔熱灌注化療組和對照組的手術并發(fā)癥發(fā)生率分別為39.7%（25/63）和26.2%（16/61），差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 2.534，P=0.111）。見表3。

2.3 化療不良反應（1）HIPEC 組和對照組于化療期間各有28 例（44.4%）和26 例（42.6%）出現(xiàn)惡心和嘔吐；（2）各有27 例（42.9%）和28 例（45.9%）出現(xiàn)便秘；（3）分別有12 例（19.0%）和6 例（9.8%）出現(xiàn)腹瀉；（4）各有8 例（12.7%）和7 例（11.5%）出現(xiàn)周圍神經毒性；其中HIPEC 組和對照組各有23例和19 例同時出現(xiàn)惡心、嘔吐和便秘；各有6 例和5 例同時出現(xiàn)周圍神經毒性和腹瀉，其余不良反應均單獨發(fā)生，上述不良反應均經積極對癥處理后消失。兩組化療不良反應發(fā)生率各為73.0%（46/63）和70.5%（43/61），差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.097，P=0.755）。

表3 兩組患者手術相關并發(fā)癥比較Tab.3 Comparison of surgical related complications between the two groups 例（%）

2.4 血常規(guī)和肝腎功能結果（1）兩組患者術后白細胞、中性粒細胞、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、肌酐水平均較術前升高（P ＜0.05），血小板計數(shù)、血紅蛋白較術前明顯降低（P ＜0.05）；（2）化療后白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)明顯下降，與術前及化療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；（3）化療后天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶及肌酐水平較術前及化療前均明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。由于部分不良事件分級的患者數(shù)量相對少，故而將1 級和2 級合并，3 級和4 級合并以增加患者數(shù)量，再采用卡方檢驗進行比較；兩組之間上述各指標對應節(jié)點比較和化療后不良事件分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表4～6。

3 討論

結直腸癌作為消化道常見的惡性腫瘤，其高發(fā)病率及病死率嚴重危害人類健康。據報道［15］，目前世界范圍內結、直腸癌死亡數(shù)占世界癌癥死亡總數(shù)的第二位（9.2%），在大腸癌中，直腸癌發(fā)病率高于結腸癌，位置愈加偏低，發(fā)病年齡偏于年輕化。目前直腸癌主要治療方式是手術，多數(shù)情況下，患者就診時，已經發(fā)展為局部進展期直腸癌，甚至導致腹膜癌?。╬eritoneal carcinoma，PC）的發(fā)生，在患有結直腸癌的患者中PC 發(fā)生率高達28%［16］，如果未進行積極治療，這些患者的平均生存時間約為6 個月左右［17］。此時單純手術治療的效果相對較差，術后吻合口漏、腹腔膿腫、瘺管和腸梗阻等并發(fā)癥的發(fā)生率則提高［18］。隨著HIPEC的出現(xiàn)，在一定程度上提高了結直腸癌患者術后5年生存率；其機制是通過加溫化療藥物，使其充盈腹腔，改變患者體位，使藥物充分接觸腹腔臟器，通過區(qū)域熱循環(huán)管路等使其循環(huán)，最終殺滅腹腔手術殘瘤微小癌灶及腹腔游離癌細胞。加溫化療藥物，可以加劇化療藥物的細胞毒性［19-20］，這種效果特別適用于多柔比星、鉑類、絲裂霉素C、伊立替康和吉西他濱等化療藥物，而且加熱增強腹膜組織穿透，同時減少全身吸收，減少全身毒性［21］。總之，HIPEC 彌補了靜脈全身化療的全身不良反應重、腫瘤細胞對化療藥物的耐受、維持時間短的不足［22-25］，在充分殺滅腫瘤細胞的同時，還能減少不良反應的發(fā)生。目前HIPEC 在消化系統(tǒng)惡性腫瘤、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉移及其并發(fā)的惡性腹水的防治方面已取得不錯效果［26-28］。HIPEC 的治療模式主要為“HIPEC+”，即HIPEC聯(lián)合其他方法。常見有：（1）HIPEC+腫瘤根治術（cancer radical resection，CRR）；（2）HIPEC+細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS），CRS 即在保證手術安全的前提下，盡可能清除聽有肉眼可見的腫瘤病灶，從而達到最大限度地降低腫瘤負荷的目的［29］；（3）CRR+HIPEC+化療（chemotherapy）即CHC 治療模式；（4）HIPEC+CRS+chemotherapy 即HCC 治療模式［10］。隨著這些模式的引用，可進一步延長結直腸癌患者生存期及提高生活質量，改善患者預后。

表4 兩組患者手術前后血常規(guī)、肝腎功比較Tab.4 Comparison of blood routine，liver and kidney function before and after surgery in both groups M（Q）

表5 兩組患者化療前后血常規(guī)、肝腎功比較Tab.5 Comparison of blood routine，liver and kidney function before and after chemotherapy in both groups M（Q）

洛鉑（1，2 二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑）是第3 代鉑類抗腫瘤藥物，其高分子量、強水溶性和水中穩(wěn)定性好、低腹膜通透性、低腹膜刺激性、組織組織穿透能力強、腎毒性及神經毒性等毒副作用小、血漿清除快及抗癌活性強的優(yōu)勢［4，30］。使其成為HIPEC 用藥的不錯選擇。其主要不良反應是導致白細胞和血小板減少，是主要的劑量限制性因素［31］，而導致消化道反應如惡心、嘔吐等相對較少。已有研究［4］表明洛鉑單藥對人類食管癌、卵巢癌、乳腺癌和小細胞肺癌等均有抗腫瘤作用，而國內也有學者將洛鉑用于結直腸癌化療的研究［32-33］。目前奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧用于直腸癌患者術后靜脈化療在臨床應用廣泛，其療效好、相對安全。

表6 兩組患者化療后不良事件分級比較Tab.6 Comparison of adverse events after chemotherapy in both groups 例

本研究為前瞻性隨機對照研究，HIPEC 組和對照組患者均為隨機分配。本研究予以洛鉑腹腔熱灌注聯(lián)合術后SOX 方案靜脈化療患者和對照組患者對比發(fā)現(xiàn)，兩組術后消化道功能恢復（P =0.520）、手術相關并發(fā)癥（χ2= 2.534，P = 0.111）及化療相關不良反應（χ2= 0.097，P = 0.755）的發(fā)生差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［11］，提示腹腔熱灌注洛鉑聯(lián)合術后SOX 方案靜脈化療對術后患者排氣排便時間、手術相關并發(fā)癥的發(fā)生及化療相關不良反應無明顯影響；化療后，患者血液學指標：WBC、NEU、PLT、Hb 較化療前及術前下降，而AST、ALT、Cre 較化療前及術前均升高，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），術后AST、ALT、Cre 水平較術前增高，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；但兩組之間上述各指標在各對應節(jié)點數(shù)據比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。雖然HIPEC 組化療后上述血液學指標出現(xiàn)變化，但對照組同樣出現(xiàn)上述變化，對比得出，可能與靜脈化療及手術應激等相關，主要是靜脈全身化療對患者產生骨髓抑制、肝腎功能損害，而與腹腔熱灌注洛鉑無關，且均未對患者造成嚴重后果。參照NCI-CTCAE 4.0 不良事件評價標準，將兩組患者化療后血常規(guī)及肝腎功檢驗情況予以分級，并采用卡方檢驗處理數(shù)據得出：兩組患者化療后血液學指標之間差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）?？傊?，本研究結果表明，洛鉑用于腹腔熱灌注化療聯(lián)合術后靜脈化療相對于對照組未加劇肝腎功損害、骨髓抑制、手術并發(fā)癥等不良反應。

綜上，本研究經評估腹腔熱灌注洛鉑對于局部進展期直腸癌的安全性，認為腹腔熱灌注化療聯(lián)合術后SOX 方案靜脈化療具有較好的安全性及臨床實用性，對于改善患者預后有一定作用。但本研究為單中心、小樣本研究，尚未對洛鉑在直腸癌晚期腹膜轉移或遠處轉移及各種不同術式后的安全性差異進行評估，尚未完成對患者治療后的長期效果隨訪，故目前對洛鉑腹腔熱灌注化療的最佳用藥方案、是否能提高不同分期、不同部位及不同手術方式結直腸癌術后5年生存率尚不能定論，需要進一步大樣本的多中心隨機對照臨床試驗來證實。