姚麗花， 韓力， 李楠

天津市第三中心醫(yī)院分院呼吸科(天津 300250)

近年來，支氣管哮喘發(fā)病率不斷上升，疾病的發(fā)生與自身免疫、粉塵、感染等因素密切相關(guān)，多會出現(xiàn)咳嗽、喘息以及呼吸困難等臨床癥狀，對其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1]。因此，積極地預(yù)防及治療對本病具有重要意義。臨床上將支氣管哮喘分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及臨床緩解期，以往臨床研究重點放在急性發(fā)作期上，近些年隨著醫(yī)學(xué)環(huán)境改善及醫(yī)療水平的提高，醫(yī)務(wù)人員逐漸意識到慢性持續(xù)期控制病情發(fā)展，減少急性發(fā)作次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量的重要性[2]。臨床常規(guī)治療以布地奈德/福莫特羅粉吸入劑吸入抗炎、平喘等對癥治療為主，治療周期較長，對改善患者臨床癥狀有一定效果，但也存在相應(yīng)的問題，主要表現(xiàn)在不能夠明顯改善支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者肺功能等情況，臨床治療效果有限，不利于疾病預(yù)后[3-4]。因此，選取適宜的治療方案，積極控制病情進(jìn)展，改善疾病預(yù)后對此類患者尤為重要。近年來，孟魯司特鈉在臨床中應(yīng)用較為廣泛，但尚未有確切研究將其應(yīng)用于支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者。本研究驗特將布地奈德/福莫特羅粉吸入劑與孟魯司特鈉聯(lián)合應(yīng)用于此類患者，選擇在我院診療的82例患者，分析聯(lián)合治療對患者肺功能、呼出氣一氧化氮(FeNO)水平、嗜酸性粒細(xì)胞(EO)等情況的影響，總結(jié)相關(guān)資料及數(shù)據(jù)后報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2016年6月至2018年6月期間經(jīng)我院診療82例支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者，隨機(jī)分成兩組，每組41例。觀察組年齡32～65歲，平均(45.41±2.37)歲；動脈壓92～116 mmHg，平均(108.46±20.33)mmHg；呼吸頻率12～18次/min，平均(16.81±5.29)次/min；肺功能分級：輕度12例，中度16例，重度13例；男21例，女20例；病程2～14年，平均(8.41±1.37)年。對照組年齡31～64歲，平均(45.29±2.41)歲；動脈壓90～118 mmHg，平均(108.52±20.42)mmHg；呼吸頻率12～19次/min，平均(16.77±5.31)次/min；肺功能分級：輕度1例，中度76例，重度11例；男22例，女19例；病程2～15年，平均(8.43±1.35)年。兩組患者臨床資料(肺功能、年齡、呼吸頻率、病程、平均動脈壓、性別)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者同意作為研究項目的分析對象，本人或直系家屬已簽署知情同意書；(2)符合支氣管哮喘慢性持續(xù)期診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(3)無其他呼吸系統(tǒng)疾病；(4)支氣管激發(fā)試驗或舒張試驗陽性者；(5)具備完善的臨床資料，其能夠較好的配合完成研究及相關(guān)檢查；(6)患者年齡在30～70歲之間。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)目前正處于化療、放療或使用免疫抑制類藥物者；(2)過敏體質(zhì)和對多種藥物過敏者；(3)合并嚴(yán)重酸堿平衡失調(diào)及離子紊亂者；(4)患者有發(fā)熱等癥狀，合并盆腔炎、腹膜炎或者尿路感染等其他系統(tǒng)感染者；(5)重度貧血、惡病質(zhì)狀態(tài)或者內(nèi)分泌功能嚴(yán)重紊亂者；(6)不能完成治療療程或不愿參加本研究者；(7)合并肝硬化或者腎功能不全者。

1.2 方法 兩組患者入選后經(jīng)過體格檢查、抽血化驗、支氣管激發(fā)試驗等相關(guān)輔助檢查，結(jié)合臨床癥狀及體征，確診為支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者。對照組給予布地奈德/福莫特羅粉吸入劑治療，給予160 μg/4.5 μg布地奈德/福莫特羅粉吸入劑(瑞典AstraZeneca AB，規(guī)格：160 μg/4.5 μg/吸)，2次/d吸入治療，連續(xù)治療2周。觀察組給予布地奈德/福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合孟魯司特鈉治療，布地奈德/福莫特羅粉吸入劑使用時間及用量與上述一致，同時聯(lián)合使用10 mg孟魯司特鈉(Merck Sharp&Dohme Australia Pty Ltd，規(guī)格：10 mg)，1次/d，睡前口服，連續(xù)治療2周。兩組患者分別于入選第2天以及治療2周后進(jìn)行肺功能、FeNO、EO等相關(guān)檢查，記錄并分析檢查結(jié)果。

1.3 評價指標(biāo) 觀察兩組的肺功能、FeNO、EO、疾病相關(guān)臨床癥狀控制情況、生活質(zhì)量情況。(1)生活質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)：由醫(yī)務(wù)人員采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)進(jìn)行評分，共50題，包括癥狀、活動能力、疾病對日常生活的影響3項內(nèi)容，總分100分，分值越高說明生活質(zhì)量越差。(2)疾病相關(guān)臨床癥狀控制情況：主要包括日間癥狀及夜間癥狀評分[6]，其中日間癥狀分成0～5分6級評分制，其中0分為無癥狀，1分為白天有1次短暫癥狀，2分為有2次或2次以上短暫癥狀，3分為大部分時間有癥狀，不影響日常生活，4分為大部分時間有癥狀，影響日常生活，5分為癥狀嚴(yán)重，不能進(jìn)行工作及日常生活；夜間癥狀分0～4分5級評分制[7]，0分為夜間無癥狀，1分為夜間憋醒1次，2分為憋醒2次或2次以上，3分為夜間多次憋醒，大部分時間不能入睡，4分為癥狀嚴(yán)重，無法入睡。(3)肺功能：主要指標(biāo)包括用力肺活量(FVC)、1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC，使用COSMED肺功能檢測儀檢測。(4)疾病相關(guān)炎癥因子：主要包括FeNO、EO，F(xiàn)eNO使用納庫侖呼氣分析儀(無錫市尚沃醫(yī)療電子有限公司)檢測，EO使用Sysmex分析儀(型號XS-800i)測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，采用2檢驗比較計數(shù)資料，用來表示計量資料，采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，采用雙側(cè)檢驗所有統(tǒng)計分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀以及生活質(zhì)量改善情況 觀察組治療后日間、夜間癥狀評分及SGRQ評分均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床癥狀以及生活質(zhì)量改善情況 分

2.2 兩組肺功能變化情況 觀察組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組疾病相關(guān)炎癥因子水平改善情況 觀察組治療后FeNO、EO水平均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

項目例數(shù)FVC(L)FEV1(L)FEV1/FVC(%)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組412.45±0.082.67±0.55?1.18±0.151.41±0.22?71.82±6.3380.11±10.74?觀察組412.44±0.122.98±0.58?1.12±0.191.86±0.83?70.02±6.1589.58±10.22?t值0.4442.4831.5873.3561.3064.090P值0.6580.0150.1160.0010.1950.000

*與治療前比較P<0.05

項目例數(shù)FeNO(ppd)EO(%)治療前治療后治療前治療后對照組4139.18±3.1520.44±2.22?9.56±2.847.27±2.11?觀察組4139.12±3.1915.72±2.13?9.53±2.155.62±2.03?t值0.0869.8240.0543.608P值0.9320.0000.9570.001

*與治療前比較P<0.05

3 討論

支氣管哮喘慢性持續(xù)期在臨床較為常見，常表現(xiàn)為慢性咳嗽、氣促等癥狀，隨著病情發(fā)展，患者肺功能明顯下降，往往合并呼吸衰竭[8]。雖然支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者的臨床癥狀及體征不是十分嚴(yán)重，但由于疾病特點，會給患者的生活質(zhì)量及運動耐力造成嚴(yán)重影響，甚至?xí){其生命安全。疾病發(fā)生與細(xì)菌、病毒等因素感染有關(guān)，炎癥因子使得患者支氣管等氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生重構(gòu)，同時還會引起氣道高反應(yīng)性，若沒有及時有效對慢性持續(xù)期患者病情進(jìn)行控制，會引起肺氣腫、支氣管炎等疾病，進(jìn)而影響機(jī)體各項生理功能及生化指標(biāo)，不利于患者預(yù)后[9]。以往臨床對支氣管哮喘急性發(fā)作期患者治療較為重視，以抗炎、化痰、平喘等對癥治療為主，忽視了支氣管哮喘慢性持續(xù)期治療的重要性[10]。但對于支氣管哮喘患者來說，選擇適宜的治療方案控制慢性持續(xù)期病情，改善患者肺功能及相關(guān)因子水平，不僅能夠減少急性發(fā)作次數(shù)，還能夠提高患者生活質(zhì)量[11]。因此，積極探討支氣管哮喘慢性持續(xù)期的臨床治療方案，控制病情發(fā)展，對改善患者預(yù)后顯得尤為重要。

近幾年，臨床開始采用布地奈德/福莫特羅粉吸入劑對支氣管哮喘患者進(jìn)行治療，取得一定的臨床治療效果。相關(guān)研究顯示[12]，布地奈德/福莫特羅粉吸入劑中的兩種成分分別屬于糖皮質(zhì)激素及β2-腎上腺素受體激動劑。其中，吸入布地奈德具有較好的緩解支氣管平滑肌痙攣作用，它還能通過抑制支氣管滲出物，進(jìn)而消除腫脹的支氣管黏膜，起到一定擴(kuò)張支氣管的效果，同時布地奈德還具有相應(yīng)的抗炎效果，它能夠減輕哮喘癥狀，阻緩病情進(jìn)一步加重[13]。福莫特羅可以選擇性刺激腎上腺受體，刺激支氣管平滑肌使其舒張，能夠有效緩解支氣管痙攣[14]。布地奈德及福莫特羅之間沒有代謝相互作用或任何置換反應(yīng)，且對于緩解支氣管痙攣來說，有較好的協(xié)同作用。

相關(guān)研究顯示[15]，布地奈德/福莫特羅粉吸入劑能夠改善患者的臨床癥狀，但受多種因素影響，它對改善患者肺功能及疾病相關(guān)炎癥因子并不理想，主要表現(xiàn)在布地奈德/福莫特羅粉吸入劑還有免疫抑制的作用，特別對于免疫功能低下的患者來說，該種治療方案不能夠明顯改善疾病預(yù)后情況，影響臨床治療效果。隨著臨床技術(shù)水平的提升，支氣管哮喘慢性持續(xù)期的治療方式也有一定改善，其中就包括孟魯司特鈉。最近布地奈德/福莫特羅粉吸入劑及孟魯司特鈉的聯(lián)合治療方案，在臨床應(yīng)用范圍較為廣泛，但尚未有確切研究證實該種治療方案對支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者的肺功能及疾病預(yù)后的影響。本次研究特選取入我院診治的支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者，分析聯(lián)合治療方案對患者肺功能及疾病預(yù)后的影響。

孟魯司特鈉屬于白三烯受體拮抗劑，相關(guān)研究顯示[16]，半胱氨酰白三烯是由嗜酸性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)，與支氣管哮喘的病理生理過程密切相關(guān)。同時，孟魯司特鈉口服能夠快速吸收，生物利用度較高，對白三烯受體有高度的親和性和選擇性，抑制疾病相關(guān)炎癥因子與其受體結(jié)合，具有較好的阻斷能力，抑制其生理效應(yīng)，有助于改善疾病相關(guān)咳嗽、氣促以及呼吸困難等臨床癥狀[17]。孟魯司特鈉通過抑制相關(guān)炎癥因子，起到較好的抗炎作用，能夠清除氧自由基，對各個臟器及功能具有一定的保護(hù)效果，還可以促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝，在一定程度上可以增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能[18]。相關(guān)研究顯示[19]，孟魯司特鈉1 d內(nèi)其藥效學(xué)可趨于穩(wěn)定狀態(tài)，且不會發(fā)生耐受現(xiàn)象，可有效地緩解咳嗽、氣喘等不適癥狀。孟魯司特鈉經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝，在支氣管哮喘患者機(jī)體內(nèi)幾乎可以完全代謝。相關(guān)研究顯示[20]，經(jīng)過此酶系代謝的藥物，具有較好穩(wěn)定性，同時與其他物質(zhì)相互作用的可能較低，減少對孟魯司特鈉藥物動力學(xué)影響。孟魯司特鈉靶位及專一性相對較強(qiáng)，能夠持續(xù)的針對患者病變部位，促進(jìn)患者恢復(fù)，同時其與血漿蛋白結(jié)合率較高，有助于維持肺部的實際藥物濃度，與食物也未發(fā)現(xiàn)有相互作用，使其能夠較好的發(fā)揮藥效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后FeNO水平、EO水平、日間及夜間臨床癥狀評分、SGRQ評分以及肺功能等均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中，EO是誘發(fā)支氣管哮喘的主要炎癥因子之一，幾乎參與支氣管哮喘炎癥反應(yīng)全程，同時它還可誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，支氣管哮喘患者血清其含量較高主要與變應(yīng)原的免疫應(yīng)答有關(guān)[21]。EO通過釋放組胺，引起支氣管痙攣，同時還會對黏膜屏障及細(xì)胞造成一定程度的損傷，導(dǎo)致氣道黏膜水腫，使得患者出現(xiàn)一系列癥狀及體征[22]。FeNO是由氣道細(xì)胞產(chǎn)生，其濃度及含量與炎癥因子水平有關(guān)，能夠反映氣道EO炎癥水平，是評估支氣管哮喘疾病控制情況的重要標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，布地奈德/福莫特羅粉吸入劑與孟魯司特鈉聯(lián)合治療，能夠顯著降低支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者FeNO以及EO水平，說明聯(lián)合治療有較好的抗炎作用，可以有效抑制機(jī)體EO水平，控制病情發(fā)展，減少炎癥因子刺激，并減輕其對氣道黏膜的損傷，有助于改善氣道重構(gòu)及氣道高反應(yīng)等情況，在一定程度上可以減少疾病急性發(fā)作次數(shù)。本研究結(jié)果顯示，與單獨采用布地奈德/福莫特羅粉吸入劑相比，聯(lián)合治療方案臨床療效更加確切，顯著減少患者日間氣促以及夜間憋醒等臨床癥狀及體征，減少疾病發(fā)作次數(shù)，不僅降低危機(jī)事件發(fā)生情況，還可以改善患者生活質(zhì)量，提高其運動耐力，有助于患者能夠盡快回歸正常的生活及工作中，滿足患者期望值。研究提示，采用布地奈德/福莫特羅粉吸入劑及孟魯司特鈉聯(lián)合治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者，在抑制炎癥因子的同時，還可以減輕其對肺組織及肺泡損傷及影響，通過減輕咳嗽、氣喘等癥狀發(fā)作情況，能夠進(jìn)一步減輕肺組織壓力，不僅對解除支氣管痙攣及舒張支氣管平滑肌起到協(xié)同促進(jìn)作用，還可以顯著改善患者肺功能情況，減少肺泡及表面活性物質(zhì)破壞，進(jìn)一步提升患者的生活質(zhì)量[23]。研究結(jié)果進(jìn)一步說明，采用布地奈德/福莫特羅及孟魯司特鈉聯(lián)合治療方案實用性更強(qiáng)，兩者具有較好的協(xié)同作用，在解除支氣管痙攣、舒張支氣管平滑肌的同時，還可以有效抑制疾病相關(guān)炎癥因子水平，具備良好的針對性及系統(tǒng)性，改善患者肺功能[24]。同時，布地奈德/福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合孟魯司特鈉治療方案，有效控制病情發(fā)展，患者運動耐量顯著提升，有助于改善患者生活質(zhì)量，滿足患者期望值。

綜上所述，采用布地奈德/福莫特羅粉吸入劑及孟魯司特鈉聯(lián)合治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者，臨床應(yīng)用效果確切，可以顯著改善患者肺功能，抑制相關(guān)炎癥因子水平，有助于改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，促進(jìn)患者預(yù)后。