李愛萍 周香雪 蒲小勇 何榮興 李洵樺 梁秀齡

1廣東省東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣東東莞523000）；中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院東院2神經(jīng)一科，4放射科（廣州510700）；3廣東省人民醫(yī)院泌尿外科，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（廣州510080）；5中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣州510080）

肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson disease，WD）是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。特征是銅藍(lán)蛋白合成不足以及膽道排銅障礙，銅在肝臟、腦部、角膜等多部位異常沉積［1］。目前最常用的評價腦部病變的影像學(xué)方法是磁共振（magnetic resonance image，MRI）。但是目前對于WD患者腦部MRI結(jié)果尚無有效量化評價方法，對于MRI結(jié)果與臨床的關(guān)系尚無統(tǒng)一認(rèn)識。本研究探討了WD患者M(jìn)RI量化評價的方法，對MRI表現(xiàn)與臨床癥狀關(guān)系進(jìn)行了分析。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2007年7月至2018年6月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院東院神經(jīng)科住院治療的WD患者60例。其中腦型40例，肝型20例。男33例，女27例，年齡（23±9）歲。入選病例均符合WD診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：銅藍(lán)蛋白＜ 0.2 g/L，24 h尿銅＞ 100 μg，角膜K-F環(huán)陽性，有陽性家族史。選取與患者年齡相匹配的健康志愿者20名。所有對象均簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法對WD患者、正常對照組進(jìn)行銅藍(lán)蛋白、血清銅、尿銅檢查。通過原子吸收分光光度計火焰法測定腦脊液銅、血清銅、尿銅。測定儀器為日立Z-5000原子吸收分光光度計。銅元素空心陰極燈波長為：324.9 nm，電流為：10 mA。對患者進(jìn)行肝功能檢查。根據(jù)肝功能結(jié)果，對肝型患者進(jìn)行肝功能Child分級。使用改良的Young量表［2］對腦型WD患者進(jìn)行神經(jīng)癥狀評分。

對所有患者進(jìn)行頭部MRI檢查。根據(jù)SINHA等［3］對MRI異常信號的量化評定標(biāo)準(zhǔn)，在T2加權(quán)呈像上，將WD異常信號分為高信號和低信號兩種。由2位影像科醫(yī)生分別對蒼白球、殼核、尾狀核、丘腦、中腦、橋腦、延髓、小腦的高信號及低信號范圍及信號的程度進(jìn)行評分。取各部位評分平均值。為避免主觀偏倚，量化評分的影像學(xué)醫(yī)生，對患者的臨床情況不知情。評分標(biāo)準(zhǔn)見表1、圖1。

表1 WD患者腦部MRIT2成像評分標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Brain MRI T2 imaging scoring standards of WD patients

圖1 WD患者M(jìn)RIT2成像評分方法Fig.1 MRI T2 imaging scoring method for WD patients

1.3統(tǒng)計學(xué)方法用±s記錄檢查結(jié)果。WD患者與正常對照的影像學(xué)指標(biāo)比較用t檢驗。肝、腦型患者指標(biāo)比較用t檢驗。用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1WD患者及正常對照臨床資料除血清銅、尿銅與正常對照比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義外（P＜0.05），其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 WD患者及正常對照的基本情況對比表Tab.2 Comparison of basic conditions of WD patients and normal controls

2.2WD患者影像學(xué)特點100%（40例）的腦型WD患者腦部MRI出現(xiàn)異常信號。其中蒼白球95%（38例），殼核100%（40例），尾狀核 90%（36例），丘腦60%（24例），中腦55%（22例），橋腦40%（16例），延髓0例，小腦12.5%（5例），皮質(zhì)5%（2例），白質(zhì)2.5%（1例），胼胝體2.5%（1例），腦萎縮95%（38例）。

80%（16例）的肝型WD患者腦部MRI出現(xiàn)異常信號。其中蒼白球70%（14例），殼核70%（14例），尾狀核70%（14例），丘腦30%（6例），中腦20%（4例），橋腦10%（2例），延髓0例，小腦0例，皮質(zhì)0例，白質(zhì)0例，胼胝體0例，腦萎縮20%（4例）。腦型WD患者腦部影像學(xué)異常率高于肝型（t=3.403，P=0.022）。

WD患者M(jìn)RIT2成像評分結(jié)果見表3。腦型WD患者，MRI T2成像上，蒼白球、中腦黑質(zhì)、紅核以低信號為主；尾狀核、橋腦、小腦以高信號為主；殼核、丘腦表現(xiàn)為高低混雜信號。肝型WD患者，蒼白球、黑質(zhì)、殼核以低信號為主；尾狀核、橋腦、丘腦可見高低混雜信號（圖2）。

腦型WD尾狀核、丘腦、小腦、中腦、腦橋高信號范圍高于肝型患者（P=0.024、0.033、0.210、0.036、0.019），程度高于肝型患者（P=0.038、0.044、0.037、0.043、0.020），腦型殼核高信號程度高于肝型（P=0.021）；腦型WD丘腦低信號范圍及程度高于肝型（P=0.001、0.035）；殼核低信號程度高于肝型（P=0.017）。

37例腦型WD患者神經(jīng)癥狀左右不對稱。20例患者腦部病灶左右不對稱。是否出現(xiàn)影像學(xué)病灶不對稱與是否出現(xiàn)神經(jīng)癥狀左右不對稱無相關(guān)性（P=0.170）。

表3 WD患者M(jìn)RI T2成像評分Tab.3 MRI T2 imaging scores of WD patients ±s

表3 WD患者M(jìn)RI T2成像評分Tab.3 MRI T2 imaging scores of WD patients ±s

注：與肝型患者比較，*P＜0.05

蒼白球腦型肝型尾狀核腦型肝型殼核腦型肝型丘腦腦型肝型小腦腦型肝型中腦腦型肝型腦橋腦型肝型高信號得分范圍0.98±0.36 0.89±0.12 2.69±0.23*0.77±0.20 2.79±0.16 2.38±0.14 2.05±0.24*0.40±0.12 0.22±0.29*0 1.21±0.19*0 2.06±0.47*0.54±0.12程度0.82±0.40 0.57±0.22 2.03±0.62*0.62±0.11 2.26±0.59*1.12±0.06 2.19±0.77*0.64±0.22 0.69±0.44*0 1.27±0.21*0 1.39±0.37*0.30±0.05低信號得分范圍2.41±0.33 2.36±0.49 0.32±0.10 0.37±0.20 1.77±0.32 1.74±0.37 1.67±0.55*1.05±0.38 0 0 1.06±0.27 0.99±0.32 0.19±0.11 0.24±0.37程度2.23±0.44 2.19±0.32 0.47±0.09 0.32±0.11 1.36±0.12*0.99±0.39 1.49±0.32*0.52±0.66 0 0 2.14±0.32 2.01±0.42 0.23±0.05 0.37±0.20

2.3臨床癥狀和影像學(xué)評分關(guān)系神經(jīng)系統(tǒng)癥狀總分與影像學(xué)總分、T2高信號范圍及程度總分、T2低信號范圍及程度總分無明顯相關(guān)性。言語清晰度得分與殼核高信號范圍、殼核高信號程度得分呈正相關(guān)（r=0.379、0.387，P=0.047、0.042）。共濟(jì)失調(diào)的程度得分和小腦高信號程度得分呈正相關(guān)（r=0.313，P=0.042）。震顫程度得分和丘腦高信號范圍、高信號程度得分呈正比（r=0.372、0.337，P=0.034、0.039）。影像學(xué)總分、高信號得分、低信號得分與治療前血清銅無相關(guān)性，與尿銅量無相關(guān)性。肝型患者頭部影像學(xué)總分、高信號得分、低信號得分與肝功能等級無相關(guān)性。中腦T2高信號程度得分與年齡呈正相關(guān)（t=0.494，P=0.042）；橋腦T2高信號程度得分與年齡呈正相關(guān)（t=0.628，P=0.022）。

圖2 腦、肝型WD患者腦部MRI成像Fig.2 Brain MRI imaging of brain and liver type WD patients

3 討論

WD是一種銅代謝障礙疾病，其臨床癥狀與銅在不同器官沉積有關(guān)。由于銅在腦部沉積，逐漸損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)癥狀出現(xiàn)。WD最常用的頭部影像學(xué)檢查方法是MRI。但是目前缺少量化評價MR嚴(yán)重程度的方法。且WD患者的MR的受損部位與嚴(yán)重程度，是否能反映臨床癥狀，尚無統(tǒng)一認(rèn)識。該研究主要探討量化評價WD患者腦部MR的方法，研究腦部影像學(xué)損傷部位和嚴(yán)重程度與臨床的關(guān)系。

目前認(rèn)為WD病變信號可分為3類：第一種是T1低信號，T2高信號；第二種是T1高信號，第三種是T1低信號，T2低信號。銅的沉積是影響影像學(xué)的重要因素。銅導(dǎo)致受累器官局部磁力線扭曲而形成磁場梯度，出現(xiàn)T1、T2低信號的順磁性效應(yīng)。銅異常沉積引起局部腦組織缺血、水腫，神經(jīng)元變性，脫髓鞘改變，甚至出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)元損傷、壞死、囊變或空洞形成，膠質(zhì)細(xì)胞增生，從而引起T1低信號、T2高信號。銅沉積與細(xì)胞損傷對T2圖像有相反的影響。銅沉積和腦組織病理變化同時存在，則可在T2上造成高、低混雜信號。而對T1圖像而言，二者的作用是協(xié)同的，即共同使T1圖像信號更低［5］。第一種信號類型為最常見，可發(fā)生在基底節(jié)、丘腦。機制是由于銅的沉積導(dǎo)致神經(jīng)元非炎性變性和壞死伴水腫、膠質(zhì)細(xì)胞增生所致。第二種病變信號主要發(fā)生在蒼白球，WD合并肝功能衰竭患者可出現(xiàn)這種信號，可能門體靜脈分流后，結(jié)合有順磁效應(yīng)的毒物聚積在病變部位。第三種異常信號主要發(fā)生在基底節(jié)，是由于銅在腦組織中的聚積，其順磁作用超過了水腫和膠質(zhì)化所造成［4-7］。在本研究中，只發(fā)現(xiàn)T1低信號、T2低信號和T1低信號、T2高信號兩種類型。其機制分別是銅的沉積和腦組織的損傷。這兩種類型可能是反映銅沉積到組織損傷的兩個階段。這也提示可以通過T2的信號高低來反映疾病的病理階段。本研究沒有發(fā)現(xiàn)T1高信號，其原因可能是入選的WD患者肝功能尚未達(dá)到肝衰竭水平。MR的T2成像上，可以根據(jù)高、低信號，來分析WD患者金屬沉積或者神經(jīng)損傷的不同病理生理過程。因此，本研究根據(jù)SINHA等［3］對MRI異常信號的量化評定標(biāo)準(zhǔn)，在T2加權(quán)呈像上，將WD異常信號分為高信號和低信號兩種。對WD腦部核團(tuán)的高信號及低信號范圍及信號的程度分別進(jìn)行評分。這種方法，可以更好地區(qū)別和量化WD患者腦部核團(tuán)金屬沉積、以及神經(jīng)損傷的范圍和程度。

本研究發(fā)現(xiàn)，WD患者蒼白球、黑質(zhì)等部位以T2低信號為主，提示這些部位以銅沉積為主。尾狀核、橋腦、小腦等核團(tuán)以高信號為主，提示這些部位神經(jīng)損傷明顯。殼核、丘腦表現(xiàn)為高低混雜信號，提示同時存在銅沉積和神經(jīng)損傷同時存在。這種核團(tuán)金屬累積與神經(jīng)損傷程度的不均勻性，提示了銅在沉積的過程中，有一定的選擇性，不同的核團(tuán)金屬沉積程度不同。該結(jié)論在WD動物模型TX鼠的腦部病理學(xué)研究中，已經(jīng)證實［8-10］。另外，不同核團(tuán)對銅沉積的耐受性可能不同。蒼白球、黑質(zhì)等部位，有明顯金屬沉積，但神經(jīng)組織損傷程度較輕，可能與這些核團(tuán)對金屬沉積損傷耐受性較好。而尾狀核、橋腦、小腦等部位，對金屬沉積損傷的耐受性差，是容易出現(xiàn)T2高信號的原因。具體機制尚需要進(jìn)一步研究。而肝型WD患者，腦部T2成像異常信號主要以低信號為主，且核團(tuán)高信號的范圍和程度明顯低于腦型患者。提示肝型WD患者腦部以銅沉積為主，神經(jīng)損傷不如腦型患者明顯。該結(jié)論筆者通過磁敏感成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）的研究，同樣得到證實［9］。腦部病理改變以金屬沉積為主，而神經(jīng)損傷不明顯，這可能是肝型患者未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，WD腦部影像學(xué)異常的比例很高。所有腦型、80%肝型患者有腦部異常信號，高于既往報道。同時筆者發(fā)現(xiàn)，肝型患者的頭部異常信號比例低于腦型，可能是肝型患者無明顯神經(jīng)癥狀的原因。WD病變范圍廣泛，幾乎所有區(qū)域的灰白質(zhì)都可受累，以皮層下灰質(zhì)核團(tuán)多見，病灶多雙側(cè)對稱。既往報道［11］，病灶分布為丘腦50%、殼核40%、蒼白球41%、中腦75%、橋腦82%、小腦50%。本研究中，WD頭部影像學(xué)異常的比例與既往報道有差異，最普遍累及的依次是殼核、蒼白球、尾狀核、丘腦。異常信號分布存在差異的原因，可能與不同研究入組患者的年齡、病程有差異，也不能排除中國WD患者基因突變類型不同導(dǎo)致的腦部損傷部位差異。同時本研究發(fā)現(xiàn)WD腦干受累比例很高，其中以中腦、橋腦多見，未見延髓異常。其中中腦異常信號多位于黑質(zhì)、中腦背蓋，腦橋異常病灶多位于背蓋部。小腦病灶較少。腦干異常信號主要集中在被蓋部，而腹側(cè)部較少累積，提示金屬沉積和神經(jīng)損傷較少累及錐體束。這與臨床上WD患者較少出現(xiàn)錐體束征的現(xiàn)象是吻合的。其他較少見的病灶可見于皮層、皮層下白質(zhì)、胼胝體。WD異常信號主要集中在皮層下核團(tuán)，而白質(zhì)和胼胝體異常信號較少見。提示金屬沉積以皮層下灰質(zhì)核團(tuán)為主，而白質(zhì)的金屬沉積和神經(jīng)損傷相對較少，同樣證實了WD患者銅沉積的選擇性。筆者在動物實驗中證實，皮層和皮層下白質(zhì)的金屬含量低于皮層下核團(tuán)，與影像學(xué)發(fā)現(xiàn)吻合［8-10］。筆者發(fā)現(xiàn)，很多WD患者的神經(jīng)癥狀如肌張力增高，可出現(xiàn)左右不對稱的情況。少部分WD患者頭部影像學(xué)也出現(xiàn)不對稱的情況。但是我們并沒有發(fā)現(xiàn)腦部MR核團(tuán)損傷的不對稱，與神經(jīng)癥狀不對稱的相關(guān)性。WD患者神經(jīng)癥狀的不對稱，難以用MRI上核團(tuán)損傷的不對稱來解釋。筆者既往通過彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究發(fā)現(xiàn)，WD患者神經(jīng)癥狀的不對稱，可能是由核團(tuán)之間聯(lián)系纖維損傷的不對稱性造成的［8］。

有學(xué)者報道WD腦萎縮的發(fā)生率為88.9%［12］。彌漫性腦萎縮較局限性腦萎縮常見［13］。有研究［14］認(rèn)為，腦萎縮發(fā)生率與神經(jīng)癥狀有無有關(guān)，有神經(jīng)癥狀的WD患者的腦萎縮發(fā)生率為68%，無癥狀者則為6%。筆者的研究同樣發(fā)現(xiàn)WD患者腦萎縮出現(xiàn)比率較高，其原因可能是銅在皮層的廣泛沉積。腦型WD患者腦萎縮發(fā)生率高于肝型。筆者既往的研究發(fā)現(xiàn)，皮層銅沉積與腦萎縮，在臨床上可能導(dǎo)致WD患者出現(xiàn)較普遍的精神癥狀，如輕度認(rèn)知功能下降，興奮甚至躁狂等情感障礙，少部分患者還可能出現(xiàn)幻覺、妄想等思維障礙［8］。

目前對于MRI異常信號和病程的關(guān)系尚無統(tǒng)一認(rèn)識。部分學(xué)者認(rèn)為，MRI表現(xiàn)與病程無相關(guān)性［15-17］。也有研究發(fā)現(xiàn)，腦萎縮與病程有關(guān)［14］。筆者發(fā)現(xiàn)，部分腦部異常信號尤其是高信號程度與病程有關(guān)，提示神經(jīng)損傷和銅的沉積時間有一定關(guān)系。

WD影像學(xué)變化與神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度相關(guān)性意見不統(tǒng)一。部分學(xué)者認(rèn)為WD腦部病變分布與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性，并報道10.5%的WD患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而腦部MRI表現(xiàn)正常［18］。臨床上也發(fā)現(xiàn)腦型WD患者經(jīng)排銅治療后，神經(jīng)癥狀好轉(zhuǎn)，但影像學(xué)上卻未見到明顯變化的情況。而有學(xué)者認(rèn)為癥狀與影像學(xué)之間存在相關(guān)性［19-20］。有研究認(rèn)為震顫與殼核、丘腦外側(cè)核及黑質(zhì)病變有關(guān)，小腦齒狀核及中腦被蓋區(qū)病灶也可表現(xiàn)為震顫。肌張力高和運動遲緩與殼核病變有關(guān)，構(gòu)音障礙與殼核及尾狀核病變有關(guān)，共濟(jì)失調(diào)與小腦、橋腦基底部及丘腦病變有關(guān)，舞蹈癥與尾狀核病變有關(guān)［19-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，某些神經(jīng)癥狀評分與腦部核團(tuán)高信號評分有一定相關(guān)性，而未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)癥狀與低信號評分的相關(guān)性。說明WD神經(jīng)癥狀與特定部位的神經(jīng)損傷有關(guān)，而不是由銅沉積直接引起的。這可以幫助探討神經(jīng)癥狀出現(xiàn)的機制。本研究提示，殼核損傷與語言障礙有關(guān)，而震顫丘腦損傷關(guān)系密切。但筆者同時發(fā)現(xiàn)，并不是所有神經(jīng)癥狀的類型和嚴(yán)重程度，與核團(tuán)異常信號的范圍或嚴(yán)重程度得分有相關(guān)性。提示神經(jīng)癥狀的類型和嚴(yán)重程度，并不能完全用核團(tuán)金屬沉積和損傷程度來解釋。筆者通過DTI、SWI等研究發(fā)現(xiàn)［9-10］，神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)，是核團(tuán)和核團(tuán)之間聯(lián)系纖維損傷的共同結(jié)果。同時，MRI量化評分結(jié)果，可以評價WD患者腦部病理學(xué)階段和程度，但不能準(zhǔn)確反映WD患者臨床癥狀類型和嚴(yán)重程度。

綜上所述，WD頭部影像學(xué)異常的比例較既往報道高，累及廣泛。WD的異常信號主要有T2高信號和T2低信號兩種，分別與細(xì)胞損傷和銅的沉積有關(guān)。筆者通過對T2高、低異常信號的范圍和程度評分的方法，可以分別量化評價WD患者腦部銅沉積、神經(jīng)損傷的程度。通過MRI量化評價，可以反應(yīng)WD患者腦部病理學(xué)階段和程度，但并不能準(zhǔn)確反映患者臨床癥狀類型和嚴(yán)重程度。WD患者的神經(jīng)癥狀與特定核團(tuán)的神經(jīng)損傷有關(guān)。