馮杰 岳賽超 閆東明

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（鄭州450052）

淋巴細(xì)胞性垂體炎（lymhocytic hypophysitis，LyH）是一種相對(duì)罕見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，其特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)垂體，導(dǎo)致垂體功能障礙，現(xiàn)在普遍認(rèn)為其是自身免疫性內(nèi)分泌疾?。?］，近年來(lái)其發(fā)病率有上升趨勢(shì)。本研究回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013～2018年32例LyH患者的臨床特點(diǎn)、垂體激素變化、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化、MRI表現(xiàn)以及治療方法，以期加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，為制定早期診斷和治療方案提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象以2013～2018年在我院收治的32例LyH患者為研究對(duì)象，其中男7例，女25例，男女比1∶3.6，發(fā)病年齡17～57歲，中位年齡31歲。病程1個(gè)月～4年，中位病程6個(gè)月。

1.2臨床表現(xiàn)（1）尿崩癥表現(xiàn)24例，表現(xiàn)為口渴、多飲多尿，每日尿量5 000～ 10 000 mL；（2）顱內(nèi)占位表現(xiàn)11例，表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、視乳頭水腫等；（3）眼部表現(xiàn)8例，表現(xiàn)為視力下降、視野缺損、復(fù)視、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹等；（4）垂體功能減退表現(xiàn)：下丘腦-垂體-腎上腺軸受損12例，表現(xiàn)為惡心、食欲不振、肢體乏力等；下丘腦-垂體-甲狀腺軸受損9例，表現(xiàn)為困倦、乏力、低熱等；下丘腦-垂體-性腺軸受損17例，表現(xiàn)為停經(jīng)、閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂、性欲減退等；（5）其他表現(xiàn)2例，表現(xiàn)為溢乳、乳房增大等。

1.3伴隨疾病伴有糖尿病2例，亞急性甲狀腺炎2例，橋本甲狀腺炎1例，甲狀腺結(jié)節(jié)1例，甲狀腺瘤2例，高脂血癥1例，高血壓病2例，銀屑病1例，肥胖癥1例，子宮肌瘤1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，淋巴細(xì)胞性淚腺炎1例，糜爛性胃炎1例。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢查促腎上腺素激素（ACTH）降低15例，促甲狀腺激素降低9例，促黃體生成素（FSH）、卵泡刺激素（LH）降低17例，泌乳素（PRL）升高13例，生長(zhǎng)激素降低2例，血漿滲透壓升高、尿滲透壓降低7例，血沉升高6例，抗核抗體陽(yáng)性6例，抗甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性5例，抗血小板抗體陽(yáng)性2例，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性5例。

1.5MRI表現(xiàn)MRI平掃顯示整個(gè)垂體對(duì)稱性增大，多向鞍上發(fā)展，T1呈相對(duì)低信號(hào)，T2呈等長(zhǎng)或相對(duì)高信號(hào)。增強(qiáng)掃描后，呈均勻一致強(qiáng)化，垂體柄增強(qiáng)。有時(shí)可壓迫視交叉、侵犯海綿竇內(nèi)結(jié)構(gòu)。

1.6治療方法

1.6.1藥物治療25例患者予以糖皮質(zhì)激素治療，其中6例患者予以甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d，靜脈滴注，連續(xù)10 d，后改口服潑尼松片60 mg/d，逐漸減量；3例患者予以甲潑尼龍琥珀酸鈉120 mg/d，靜脈輸注，連續(xù)7 d，后減量至80、60 mg/d，各3 d，之后改口服潑尼松片60 mg/d，逐漸減量；7例患者予以甲潑尼龍琥珀酸鈉200 mg/d，靜脈滴注，連續(xù)7 d，后減至100、80、60 mg/d，各3 d，之后改口服潑尼松片60 mg/d，逐漸減量；3例患者予以甲潑尼龍琥珀酸鈉250 mg/d，靜脈滴注，連續(xù)7 d，后減 100、80、60 mg/d，各 3 d，之后改口服潑尼松片60 mg/d，逐漸減量；4例患者予以甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg/d，靜脈滴注，連續(xù)10 d，后改口服潑尼松30 mg/d，15 d后每周減少5 mg/d，直至停藥，其中2例患者加用環(huán)孢素A 60 mg/d；2例患者給予甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d，靜脈滴注，連續(xù)7 d，后減量到40 mg/d，靜脈滴注，連續(xù)7 d，再改為甲潑尼龍口服，20 mg/d，15 d后每周減少5 mg/d，直至停藥。1例患者未予以糖皮質(zhì)激素治療，僅予以醋酸去氨加壓素對(duì)癥治療。用藥前患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.6.2手術(shù)治療5例患者術(shù)前診斷為垂體腺瘤或是Rathke囊腫，而1例患者術(shù)前診斷為垂體炎。術(shù)前診斷為垂體炎的患者予以激素治療，臨床癥狀未緩解，療效不佳。其中5例患者予以經(jīng)鼻蝶內(nèi)鏡下進(jìn)行手術(shù)治療，1例予以開(kāi)顱顯微鏡下手術(shù)治療。術(shù)中病理示垂體炎，故部分切除病變以達(dá)到減壓效果。

2 結(jié)果

2.1激素治療結(jié)果激素治療1個(gè)月后，激素治療的25例患者中，21例癥狀明顯改善，尿崩癥、溢乳、閉經(jīng)、停經(jīng)等得到緩解。3個(gè)月后復(fù)查頭部MRI顯示，21例患者垂體明顯縮小，垂體柄變細(xì)，其中4例患者垂體柄治療前后無(wú)明顯變化，其中2例患者加用免疫抑制劑治療后緩解（圖1）。僅予以醋酸去氨加壓素對(duì)癥治療的1例患者，尿崩癥狀改善，垂體柄治療前后無(wú)明顯變化。非手術(shù)治療的患者中，15例患者受累的內(nèi)分泌軸恢復(fù)正常，3例患者仍有多飲多尿，1例患者性功能障礙無(wú)明顯改善，1例患者月經(jīng)仍紊亂。2例患者因合并2型糖尿病，激素沖擊治療中出現(xiàn)血糖反復(fù)升高，波動(dòng)較大，不易控制，須加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，對(duì)癥處理。

2.2手術(shù)治療結(jié)果手術(shù)治療的6例患者中，5例術(shù)后頭痛、視力下降、視野缺損等顯著改善，3～6個(gè)月后復(fù)查MRI顯示，患者視交叉、海綿竇受壓情況得到改善（圖2）。3例患者受累內(nèi)分泌軸恢復(fù)正常，1例患者尿崩癥得到緩解，1例患者仍有多飲多尿。術(shù)后3例患者出現(xiàn)垂體功能減退，予以激素沖擊治療并以甲狀腺素40 mg/d代替治療1年后，癥狀改善；術(shù)后2例患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂（低鈉、鉀血癥），對(duì)癥治療后正常；術(shù)后1例出現(xiàn)腦脊液鼻漏，予以腰大池外置管引流臥床2周后痊愈。1例患者視力無(wú)明顯改善。

2.3隨訪結(jié)果隨訪1年，7例予以激素治療的患者復(fù)發(fā)，其中2例患者予以甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg/d沖擊治療，連續(xù)靜脈滴注10 d后得到緩解；2例患者予以甲潑尼龍琥珀酸鈉250 mg/d，連續(xù)靜脈滴注7 d后，減至100、80、60 mg/d，各3 d，之后改口服潑尼松片40 mg/d，逐漸減量；1例患者復(fù)發(fā)后予以手術(shù)治療；1例患者僅予以醋酸去氨加壓素對(duì)癥治療；1例因自行停藥6個(gè)月后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后未在本院治療。6例手術(shù)患者隨訪結(jié)束時(shí)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。

3 討論

圖1 激素治療前、術(shù)后磁共振掃描Fig.1 A diagram for MRI before and after glucocorticoid treatment

圖2 術(shù)前、術(shù)后磁共振掃描Fig.2 A diagram for preoperative and post-operative MRI

3.1LyH的一般特點(diǎn)LyH是較罕見(jiàn)的疾病，GOUDIE等［2］于1962年首次報(bào)道，隨著報(bào)道數(shù)的增多人們對(duì)其研究不斷深入。臨床表現(xiàn)可以有很大差異，從無(wú)癥狀到垂體激素的永久性缺陷、顱神經(jīng)麻痹、腎上腺危象［3］。本研究共納入32例LyH，男女比 1∶3.6，較以往文獻(xiàn)［4］報(bào)道男女比 1∶8.5高。本研究有68%的女性發(fā)病在妊娠期間和產(chǎn)后，較以往文獻(xiàn)［5］報(bào)道的高。LyH與全身自身免疫性疾病有關(guān)，約30%的LyH伴有其他自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等［6］。LyH與妊娠密切相關(guān)，其機(jī)制可能為妊娠期垂體增大會(huì)導(dǎo)致自身垂體抗原的釋放；此外在妊娠期間，垂體血供中體循環(huán)的血液供應(yīng)為主要血供，而來(lái)自于下丘腦-垂體門脈系統(tǒng)的血流會(huì)變少，因此導(dǎo)致垂體接觸自身免疫系統(tǒng)的可能性較正常情況下增大，從而誘發(fā)自身免疫性疾病發(fā)生的機(jī)會(huì)也就更大。

3.2LyH的臨床表現(xiàn)LyH的臨床表現(xiàn)中，占位壓迫表現(xiàn)為頭痛、視力視野障礙和顱神經(jīng)麻痹等癥狀［7］。內(nèi)分泌激素指標(biāo)中，TUGCU 等［8］提出ACTH分泌細(xì)胞較起亞腺垂體細(xì)胞更易受到炎癥因子的侵犯，故以ACTH降低最早及最多出現(xiàn)，本研究為L(zhǎng)H/FSH降低患者數(shù)最多，這與上述報(bào)道不一致，考慮可能仍與病例數(shù)較少有關(guān)。中樞性尿崩癥是發(fā)病率最高的內(nèi)分泌癥狀［9］，本研究中24例（75%）患者出現(xiàn)中樞性尿崩癥，考慮可能是垂體后葉受壓迫或者免疫破壞導(dǎo)致。多數(shù)LyH患者血PRL輕中度升高，遠(yuǎn)不如泌乳素垂體腺瘤分泌水平高［10］，考慮可能是垂體柄受壓導(dǎo)致PRL抑制因子-多巴胺分泌受阻，或炎癥直接破壞PRL細(xì)胞導(dǎo)致PRL直接分泌入血循環(huán)。

3.3LyH的影像學(xué)診斷與鑒別LyH影像學(xué)表現(xiàn)與鞍區(qū)腫瘤相近，尤其與垂體瘤類似，并且孕期婦女不予以增強(qiáng)掃描，常常被誤診［11］。MRI是垂體炎的主要診斷方法，主要與垂體腺瘤、生殖細(xì)胞瘤、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、肉芽腫性血管炎、結(jié)節(jié)病等系統(tǒng)性疾病鑒別［12］。腦脊液及血液腫瘤標(biāo)志物（癌胚抗原、甲胎蛋白等）、梅毒螺旋體檢測(cè)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查可作為鑒別診斷指標(biāo)。

MRI平掃LyH病變表現(xiàn)為垂體均勻增大、對(duì)稱性擴(kuò)張侵犯包括鞍上延伸可壓迫視交叉，累及神經(jīng)垂體會(huì)出現(xiàn)垂體后葉高信號(hào)消失（圖1、2）。注射增強(qiáng)劑后病變出現(xiàn)迅速、均勻的高強(qiáng)化，無(wú)強(qiáng)化減低，并可以具有硬脊膜尾部征。其他類型病中有時(shí)也可見(jiàn)硬腦膜尾部征象和增粗?jǐn)U大的垂體柄（例如結(jié)節(jié)病、腦膜瘤、垂體腺瘤），故不應(yīng)將其作為影像學(xué)診斷LyH的特征性標(biāo)志。

3.4LyH病理學(xué)特征LyH典型的病理表現(xiàn)為垂體彌漫性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有垂體結(jié)構(gòu)破壞，周圍的垂體組織可出現(xiàn)纖維化（圖3）。免疫組織化學(xué)顯示多克隆的T細(xì)胞和B細(xì)胞混合，與其他自身免疫性疾病一致。目前依據(jù)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)部位分為：淋巴細(xì)胞性腺垂體炎、淋巴細(xì)胞性漏斗神經(jīng)垂體炎、全垂體炎，三者比例大致相同。

圖3 病理結(jié)果（HE染色×200）：殘存腺體間質(zhì)充滿淋巴細(xì)胞，其中有少量漿細(xì)胞浸潤(rùn)Fig.3 Histologic analysis（HE × 200）：The remnant glandular stroma is filled with lymphocytes and a little plasma cells infiltration

3.5LyH診斷參考依據(jù)LyH早期診斷尤為關(guān)鍵，后期淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)破壞垂體前葉而出現(xiàn)明顯垂體功能不全。筆者參考CATUREGLI等［13］的結(jié)論，結(jié)合早期臨床特征及MRI表現(xiàn)，總結(jié)出以下診斷依據(jù)：（1）孕期或產(chǎn)后婦女；（2）血PRL輕中度升高；（3）與垂體腫塊大小不成比例的內(nèi)分泌異常；（4）合并其他自身免疫性疾病或自身抗體（如TPOab）陽(yáng)性；（5）MRI示垂體彌漫性增大，多向鞍上發(fā)展，垂體柄增粗；（6）顱內(nèi)鞍區(qū)占位臨床表現(xiàn)；（7）試驗(yàn)性激素沖擊治療后，臨床癥狀緩解、內(nèi)分泌指標(biāo)改善或MRI上垂體柄變細(xì)或恢復(fù)正常；（8）手術(shù)穿刺活檢或術(shù)后病理結(jié)果為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

3.6LyH的治療選擇LyH的治療方法包括糖皮質(zhì)激素、手術(shù)及混合形式治療，這取決于臨床分期。LyH的分期主要由臨床表現(xiàn)和垂體功能所決定。LyH急性期或亞急性期表現(xiàn)為腫塊效應(yīng)相關(guān)的癥狀和垂體功能正?；蜉p度異常。LyH慢性期常因垂體前葉的細(xì)胞破壞而出現(xiàn)明顯的垂體功能不全［14］。在LyH的急性期，經(jīng)蝶竇鞍區(qū)內(nèi)鏡下或顯微鏡下進(jìn)行手術(shù)解除腫塊壓迫癥狀效果滿意。術(shù)后患者若出現(xiàn)電解質(zhì)亂、垂體功能低下等，可暫予激素替代及對(duì)癥治療，一般都可恢復(fù)。

在慢性期，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可顯著改善垂體前葉功能不全［15］。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，糖皮質(zhì)激素沖擊治療應(yīng)作為首選治療，但相關(guān)劑量、療程存在爭(zhēng)議。國(guó)際推薦方案為甲強(qiáng)龍針120 mg/d連續(xù)靜脈滴注 12 d，或口服潑尼松片30 ～ 60 mg/d［16］。注意大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)，安全性差、不良反應(yīng)多，易引起嚴(yán)重并發(fā)癥，如股骨頭壞死、應(yīng)激性潰瘍等。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素劑量的差異可能導(dǎo)致其不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的不同［17］。因此，應(yīng)用較低初始劑量的糖皮質(zhì)激素可能有助于降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

HONEGGER等［10］提倡早期手術(shù)治療LyH和肉芽腫性垂體炎。然而考慮手術(shù)創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)，目前手術(shù)并非首選治療方法。病變組織一般因血供不豐富質(zhì)地較硬韌，且與周圍組織粘連較明顯，這與垂體瘤的術(shù)中所見(jiàn)明顯不同。相比開(kāi)顱手術(shù)，經(jīng)蝶竇鞍區(qū)內(nèi)鏡下手術(shù)因其安全、高效性應(yīng)作為首選手術(shù)方式［18］。但是手術(shù)治療并不能解決LyH一些激素相關(guān)癥狀，且手術(shù)本身為有創(chuàng)損害和考慮到并發(fā)癥等問(wèn)題，因此僅當(dāng)診斷有困難需行病理活檢或在神經(jīng)癥狀（如視神經(jīng)受壓）快速或嚴(yán)重進(jìn)展時(shí)應(yīng)予以手術(shù)干預(yù)達(dá)到減壓效果。

原發(fā)性垂體炎有各種類型，LyH是最常見(jiàn)的形式。LyH臨床表現(xiàn)差異較大，目前診斷仍主要是通過(guò)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化、影像學(xué)表現(xiàn)診斷和組織活檢。對(duì)于LyH患者應(yīng)多學(xué)科診療，個(gè)體化選擇治療方案。本研究?jī)H對(duì)小樣本資料進(jìn)行回顧性研究，更大樣本患者的進(jìn)一步研究可能會(huì)得到其他診斷、治療等指導(dǎo)因素并進(jìn)一步闡明這些變量的作用機(jī)制，為探討LyH做出進(jìn)一步指導(dǎo)。